Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial LANCET 363:600-7

10% מהתמותה והתחלואה העולמית משויכים לדלקת של דרכי הנשימה התחתונות, כלומר: ברונכיטיס, החמרה חדה ב- COPD או באסטמה ודלקת ריאות. עם זאת כ-75% מכלל הטיפול האנטיביוטי בעולם, ניתן לדלקות דרכי הנשימה העליונות והתחתונות, וזאת למרות שידוע שנגיפים, אחראים לרוב זיהומים אלו. רבים אף מאמינים, ששימוש לא נכון זה, באנטיביוטיקה, הוא אחד האחראים העיקריים, להתפשטות המהירה של עמידות בקרב חיידקים. ולכן, הפחתת הטיפולים הלא מוצדקים, חשובה עד מאוד, במאבק כנגד העלייה בעמידות החיידקים.

לשם הפחתת טיפול מיותר זה, דרוש כלי אשר יאפשר להבדיל, במהירות ובדיוק, בין זיהום נגיפי לבין זיהום חיידקי בדרכי הנשימה התחתונות. זאת מכיוון שלרוב, גם לאחר בירור האנמנזה, הבדיקה הגופנית, בדיקות המעבדה וההדמיה, עדיין נותר הרופא ללא אבחנה ברורה בשל הדמיון בין הממצאים בזיהומים חיידקיים ונגיפיים. כמו כן, תרבית הכיח, אשר מצמחת חיידק בכמחצית ממקרי ההחמרה ב-COPD, אינה מקדמת גם היא, כי עדיין לא ברור האם בידוד החיידק מעיד על זיהום ממנו, או בקולוניזציה (Colonization) שלו. ועל כן, סמן מעבדתי טוב, אשר יבדיל בין זיהום חיידקי ונגיפי, יהיה מועיל במניעת טיפול אנטיביוטי מיותר, אשר, נפוץ בעיקר, בקשישים עם תחלואה נוספת.

רמתם בנסיוב של פ?ר?קו?ר?סו?ר?ים (Precursor) של קלציטונין (Calcitonin), בעיקר פרו-קלציטונין (Pro Calcitonin), עולה, בזיהומים חיידקיים קשים, אך נשארת נמוכה בזיהומים נגיפיים ובדלקות לא ספציפיות. מחקרים רבים קודמים, כבר הראו את עליונותו של הפרוקלציטונין, בהשוואה לסמנים אחרים, בזיהוי מחלות חיידקיות, אולם בעבודות אלו, סף הגילוי של הבדיקה היה גבוה, ולכן לא ניתן היה לזהות מחלה בשלביה הראשונים.

כעת זמינה לשימוש, בדיקה חדשה המזהה פרוקלציטונין ברמות נמוכות מאוד, דבר המאפשר לאבחן את מקור הזיהום, מיד עם הופעתו.

המחקר המוצג לפניכם, נועד לבדוק את יכולות הבדיקה החדשה ע”י מחקר פרוספקטיבי, אקראי בו השתתפו כ-250 חולים, אשר פנו בשל שיעול ו/או קוצר נשימה, לחדר המיון של בית חולים אוניברסיטאי בבזל, שוויץ. מבינם, אלו אשר אובחנו כלוקים בזיהום של דרכי הנשימה העליונות, הופנו לקבלת טיפול כמקובל או לחלופין לקבלת טיפול על סמך תוצאות בדיקת הפרוקלציטונין, עפ”י אלגוריתם שנקבע מראש המחלק ל-4 רמות פרוקלציטונין. הנמוכה ביותר, כלומר, פרוקלציטונין נמוך מ-0.1 מיקרוגרם לליטר, שוללת זיהום חיידקי והבאות אחריה מנבאות, סיכוי נמוך לזיהום חיידקי, אפשרות לזיהום חיידקי  וסבירות גבוהה לזיהום חיידקי, ברמות גבוהות מ-0.5.

לפני בדיקת רמת הקלציטונין, התבקש הרופא המטפל להעריך מה היה מחליט לגבי התחלת טיפול אנטיביוטי, בלא קשר לתוצאת בדיקת הקלציטונין.

מעט יותר משליש מהמשתתפים, אובחנו כלוקים בדלקת ריאות, רבע מהמשתתפים לקו בהחמרה של COPD, ברבע נוסף הייתה האבחנה: דלקת סימפונות חדה, Bronchitis, ורק ב-5% אובחנה אסטמה. בתרבית הכיח צמח חיידק ב-20% מהמקרים ובתרבית הדם צמח חיידק ב-7% מהמקרים. החיידקים העיקריים היו, הפ?נ?או?מ?קו?ק (Pneumococ), ה?מו?פ?ילו?ס א?ינ?פ?לו?א?נז?ה (Haemophilus Influenza), חיידקי מעיים, ופ?ס?או?דו?מו?נ?ס (Pseudomonas). ברבע מהחולים נמצא זיהום במספר נגיפים, הנפוצים ביניהם, פארה אינפלואנזה (Para Influenza), אינפלואנזה, אדנו-וירוס (Adeno Virus), ו-RSV.

לאחר 13 ימי מעקב, לא נמצא הבדל בתוצאות העיקריות שנבדקו, בין שתי הקבוצות,  ביניהם: איכות החיים, חום הגוף, ספירת הדם הלבנה, רמות הפרוקלציטונין, אחוז המאושפזים, מספר ימי האישפוז, הצורך באישפוז לטיפול נמרץ ושיעור מקרי המוות.

כאשר נבדק מספר המקרים בהם הרופא היה בוחר לטפל באנטיביוטיקה, ללא קשר לתוצאות הבדיקה, נמצא ששיעור זה היה דומה לשיעור הטיפול באנטיביוטיקה בקבוצת הבקרה. אך לעומת זאת, מספר החולים שאכן קיבלו אנטיביוטיקה, על פי תוצאות בדיקת הקלציטונין, היה נמוך בחצי בהשוואה לקבוצת הבקרה אשר קיבלה טיפול על פי שיקול הדעת המקובל. בקבוצת חולי ה-COPD, היה שיעור החסכון  בטיפול האנטיביוטי עוד גבוה יותר והחיסכון הכלכלי בעלות הטיפול באנטיביוטיקה, היה 50%.

עפ”י פרוטוקול המחקר, היה יכול הרופא לפעול בניגוד לאלגוריתם המוצע ולהתחיל טיפול אנטיביוטי גם במי שרמת הקלציטונין בדמו לא מכוונת לכך. ואכן אנטיביוטיקה ניתנה לכ-17% מהמשתתפים, למרות שרמת הקלציטונין בדמם, היתה נמוכה. תוך יממה מהבדיקה הראשונית, בוצעה הערכה חוזרת של אלו אשר לא קיבלו טיפול, וחלקם קיבלו טיפול אנטיביוטי אז, בשל עליה ברמת הקלציטונין או בשל מצבם הקליני.

ברוב מקרי דלקת הראות הנרכשת בקהילה, רמת הקלציטונין היתה גבוהה במיוחד. ורק ב-10% מהמקרים הייתה רמתו נמוכה. במקרים אלו לא ניתן טיפול תרופתי, ולא נגרם לחולים, כל נזק מכך.

בקבוצת הטיפול המקובל, עלה הסיכוי לקבל טיפול אנטיביוטי, ככל שהחולה היה זקן יותר, בעוד שבקבוצת הקלציטונין לא נמצא קשר בין גיל לבין הצורך בטיפול אנטיביוטי.

מחקר זה מראה, שבדיקת הקלציטונין, מקטינה את השימוש הלא נחוץ באנטיביוטיקה. הסיכוי להיות מטופל באנטיביוטיקה, פחת ב-50% באמצעות השימוש בבדיקה זאת. אך חשוב לציין ולהדגיש , שמניעת טיפול אנטיביוטי זה, לא נשאה בחובה נזק לחולה.

בכ-80% מהחולים, נמצאה עדות מעבדתית לזיהום נגיפי. לנגיפים תפקיד בזיהום חיידקי של מערכת הנשימה. קשר זה אינו מאפשר להחליט על טיפול רק על סמך תוצאות מעבדה. מכיוון שזיהוי נגיף, אינו שולל זיהום חיידקי, וצמיחת חיידק בתרבית, אינה בהכרח עדות לזיהום חיידקי. מחקר זה מציע איפוא שרמת הקלציטונין מאפשרת להבחין בין זיהומים הדורשים טיפול אנטיביוטי ובין אלו שמחלתם אינה חיידקית ומניעת טיפול אנטיביוטי לא תגרום להם לנזק.

עפ”י המחברים, תפקיד הקלציטונין בדלקת ראות הנרכשת בקהילה, הוא לשם אבחנה מבדלת, כלומר בנוכחות תסמינים נשימתיים, אך כאשר נמצאת רמת קלציטונין נמוכה, יש לברר מקור אפשרי אחר, כמו, ממאירות, תסחיף ריאתי או דלקת ריאות נגיפית.

נהוג לחשוב, שטיפול אנטיביוטי, מועיל רק ברבע מהלוקים בהחמרה של COPD, אולם ברוב המקרים צומח חיידק בתרבית הכיח. במחקר זה, לא נמצא הבדל מבחינת התוצאות שנבדקו, בין קבוצת ה-COPD שטופלה עפ”י שיקולים מקובלים ובין הקבוצה שטופלה עפ”י רמות הקלציטונין. רוב החולים שקיבלו אנטיביוטיקה למרות תוצאת בדיקת הקלציטונין היו שייכים לקבוצת ה-COPD. לא ברור האם אכן הם נזקקו לטיפול זה, אך כפי מוצע במאמר זה, מומלץ להשתמש בסף נמוך יותר של רמת קלציטונין על פיו מתחילים טיפול אנטיביוטי בקרב הלוקים ב-COPD.

מחקר זה מציע אם כן, שבדיקת רמת הפרוקלציטונין, תוכל לסייע באבחנת זיהומי דרכי הנשימה התחתונות אשר זקוקים לטיפול אנטיביוטי, ולחסוך את הטיפול המיותר באלו הלוקים במחלה נגיפית.

לאור תוצאות מחקר זה וההבנה שמרבית הזיהומים של דרכי הנשימה חולפים מעצמם ולנוכח המציאות בה עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה הולכת וגדלה, סוברים המחברים שלמחקר זה השלכות קליניות וכלכליות משמעותיות.

הערת העורך:  הגישה המוצעת ע”י המחברים נראית הגיונית וישימה ותאפשר לנו שימוש מושכל באנטיביוטיקה מבלי לסכן את החולים בטווח הקצר, תוך השגת חיסכון מיידי והפחתת הסיכון לעמידות בטווח הארוך יותר.

למאמר המקורי