Yanovski. Z.S & Yanovski. A.J. (2002) New England Journal of Medicine 346(8), 591-602

משקל עודף והשמנה הן ההפרעות התזונתיות הנפוצות ביותר בארה”ב ופוגעות ברוב האוכלוסייה הבוגרת בארץ זו. בהתייחס לכך ש ה- BODY MASS INDEX הנורמאלי המוגדר כמשקל בקילוגרמים מחולק על ידי הריבוע של הגובה במטרים, נע בין 18.5 עד 24.9, 34% מהאוכלוסייה הבוגרת סובלת ממשקל עודף- BMI 25-29.9 . 27% סובל מהשמנה BMI שווה או גדול מ- 30. השכיחות של השמנה עלה ביותר מ- 75% מאז 1980. השכיחות של משקל עודף בילדים ומתבגרים שמוגדר כ- BMI באחוזון ה- 95 או יותר מכך בהתאם לגיל ומין, הכפיל עצמו מאז 1976.

העוסקים בשירותי הבריאות צריכים להיות מוטרדים מההפרעה של משקל עודף והשמנה עקב הקשר המבוסס היטב בין משקל עודף ומצבים רפואיים כמו סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם, ואוסטאוארטריטיס.

תרופות לטיפול בהשמנה מאושרות בעת הנוכחית לשימוש במבוגרים עם BMI של 27 או יותר הסובלים מבעיות רפואיות שונות הקשורות להשמנה, או BMI 30 או יותר בהעדר בעיות אלו. ב- 1999 321 מליון דולר הוצאו על תרופות לטיפול בהשמנה. בסקירה זו יבחנו גישות שאינן פרמקולוגיות המקדמות ירידה במשקל ובנוסף השימוש בטיפול תרופתי כטיפול מסייע בניהול השמנה.

גישות שאינן תרופתיות לטיפול בהשמנה

על אף ש- 29% מהגברים ו- 44% מהנשים בארה”ב טוענים כי הם מנסים לרדת במשקל, רק 20% מדווחים על הגבלת כמות הקלוריות הנצרכת והגברת פעילות גופנית באופן משולב, על אף ההמלצה על התנהגות זו שהוכחה כיעילה. מחקרים רבים מראים כי מבוגרים שמנים יכולים להפחית עד חצי קילו ממשקלם לשבוע על ידי הפחתת צריכת הקלוריות היומית ל- 500-1000 kcal מתחת לצריכה הקלורית המומלצת לשם שמירה על משקלם הנוכחי. הגבלות קלוריות חריפות יותר העושות שימוש בדיאטות שהינן עניות מאוד בקלוריות מגבירות את המהירות של הירידה במשקל,אך לא את שיעור ההצלחה לטווח ארוך של שמירה על הירידה במשקל. על אף שהוספת פעילות גופנית להפחתת כמות קלורית נצרכת אינה מוסיפה רבות לירידה במשקל בשלב החריף, זהו המרכיב המסייע לשמור על הירידה במשקל לאורך זמן.

טיפולים התנהגותיים מסייעים לאדם השמן לפתח חשיבה מתאימה, הרגלי אכילה ואימון גופני, ומאפשרים להם להפחית ממשקלם ולהימנע מעליה חוזרת במשקל. אנשים המשלבים הגבלה קלורית עם פעילות גופנית וטיפול גופני צפויים להפחית 5%-10% ממשקלם לפני ההתערבות בתקופה של ארבעה עד שישה חודשים. על אף שמטופלים לעיתים קרובות רואים ירידה זו במשקל כלא משמעותית, היא יעילה בשיפור מצבים רפואיים הקשורים בהשמנה.

טיפולים כרורגים-bariatric כמו gastric bypass יכולים לזרז ירידה במשקל לטווח ארוך אך מתאימים רק לחולים נבחרים עם BMI לפחות 40 או לפחות 35 בשילוב עם בעיות רפואיות הקשורות בהשמנה.

למרבית האנשים השמנים הירידה במשקל קשה, שמירה על המשקל שהופחת קשה ומאתגרת עוד יותר.

ההיסטוריה של טיפול תרופתי בהשמנה

במשך שנים רבות הגישה להשמנה הייתה כאל הפרעה שמקורה בחולשה מורלית או כעדות לפסיכופתולוגיה. טיפולים התנהגותיים להשמנה שהיו נהוגים בשנות ה- 60 העלו תיקווה כי השמירה על הירידה במשקל תתקיים על ידי שינוי הרגלי אכילה ופעילות גופנית. וכן שתוכניות מוגבלות בזמן יביאו שינויים קבועים במשקל. טיפול תרופתי הוצע כטיפול משלים עבור אנשים שהונח כי בזמן זה ירכשו את המיומנויות הנדרשות להמשך ירידה במשקל, יגיעו למשקל גוף אידיאלי וישמרו על המשקל שהופחת לזמן בלתי מוגבל. לרוע המזל גישות קיצרות טווח אלו הוכחו כלא מוצלחות.

שטח טיפולי זה עבר שינוי בשנת 1992. השינוי נגע לשילוב טיפול התנהגותי עם שתי תרופות בעלות מכניזם פעולה שונה- fenfluramine ו- phentermine. מחקרים מצאו שהירידה במשקל יכולה להמשיך להתקיים שלוש וחצי שנים תחת טיפול תרופתי. הגישה מאחורי מחקרים אלו היא שיש לטפל בהשמנה כמו בכל מחלה כרונית אחרת שיכולה להיות בשיפור עקב שימוש ארוך טווח בתרופות.

התרופה fenfluramine יצאה משימוש עקב כך שהיא נקשרה עם מחלת מסתמי הלב.

מנגנון פעולה של תרופות הגורמות לירידה במשקל

לחץ על התמונה להגדלה

התרופות שאושרו לטיפול מתחלקות לשתי קטגוריות. אלו שמפחיתות את צריכת המזון, על ידי הפחתת התאבון או העלאת ה- satiety. ואלו המפחיתות ספיגת המזון. הקטגוריה השלישית כוללת תרופות המגבירות את הוצאת האנרגיה.

תרופות מדכאות תאבון

רוב תרופות אלו עובדות באופן ראשוני על ידי הגברת הזמינות של anorexigenic neurotranamitters Norepinephrine, serotonin, dopamine או שילוב של נוירוטרנסמיטורים אלו במערכת העצבים המרכזית.

Noradrenergic agents

התרופות מקבוצה זו המאושרות לשימוש הן: phentermine, diethylpropion, phendimetrazine, benzphetamine. תרופות אלו אושרו לשימוש על ידי ה- FDA למשך מספר שבועות (עד 12 שבועות) מספר מחקרים שבדקו את בטיחותם ואת יעילותם העלו את המשך השימוש לשישה חודשים ואף מעבר לכך.מחקרים אלו מראים ירידה עיקבית ומתונה במשקל (בין 2-10 קילוגרם) בהשוואה לפלצבו. תופעות לווי של תרופות אלו כוללות: נדודי שינה insomnia , יובש בפה, עצירות, אופוריה, פלפיטציות ויתר לחץ דם. התרופה היחידה שאושרה לשימוש ללא מרשם רופא לדיכוי תאבון- phenylpropropanolamine הוצאה לאחרונה משימוש עקב חשש מקשר עם שוק המוראגי בנשים.

Serotonergic agents

תרופות אלו פועלות על ידי הגברת הפרשת סרוטונין, או דיכוי של ה- reuptake או שניהם יחד.

תרופות משולבות noradrenergic-serotonergic agents

Sibutramine (meridia )מדכא reuptakeשל אפינפרין וכן את ה- reuptake של סרוטונין. בנוסף קיימת השפעה קלה מדכאת על ה- reuptake של דופמין. (תמונה 1)

לחץ על התמונה להגדלה

התרופה אושרה לשימוש על ידי הFDA כטיפול להשמנה ושמירה על משקל בשילוב על דיאטה מופחתת קלוריות. התרופה ניתנת במינון של 10-15 mg פעם ביום ויכולה להינתן במינון של 5 mg שאינם מסוגלים לסבול מינון של 10mg. התרופה אינה מגבירה שחרור סרוטונין. לא נמצא כי היא מעורבת בהתפתחות מחלת מסתמי הלב. במשך שישה חודשים חולים שהשתמשו בתרופה וכן היו בדיאטה מופחתת קלוריות ירדו בין 5-8 אחוז ממשקלם לפני ההתערבות. בהשוואה ל- 1-4 אחוז אצל חולים שקיבלו פלצבו. בשימוש בתרופה המשקל שהושג נשמר במשך תקופה של שנה. נתון זה גבוה יותר מאשר בקבוצה שקיבלה פלצבו.

תופעות לווי של התרופה: עליה בלחץ דם ודופק (בדרך כלל מדובר בעליה קלה בלבד) עליה זו הביאה להפסקת שימוש בתרופה אצל 5% מהחולים. כמו כן קיימות תופעות של יובש בפה, כאבי ראש, נדודי שינה ועצירות. בנוסף לירידה במשקל בשימוש בתרופה ישנו שיפור בגורמי סיכון מטבולים כמו היפרליפידמיה, היפראוסמיה, ורמת אינסולין בפלזמה בחולי סוכרת סוג 2.

תרופות שמפחיתות ספיגת מזון

התרופה היחידה המאושרת לשימוש מקבוצה זו היא- orlistat (zenical) . התרופה פועלת על ידי קשירה לליפזות גסטרואינטסטינליות ב lumen של המעי, ומניעה של הידרוליזה של שומן dietary

(triglycerides ) לחומצות שומן חופשיות הניתנות לספיגה ו- monoacylglycerols (תמונה 2).

לחץ על התמונה להגדלה

חולים שנוטלים 120 mg של orlistat יחד עם הארוחה או שעה אחריה מפרישים בצואה כשליש מהשומן שהם מעכלים וכך ישנה ירידה בצריכת הקלוריות והשומן. בניסוי double blind פלצבו מבוקר הייתה לתרופה יעילות בינונית לשם ירידה במשקל במבוגרים. נבדקים שנטלו את התרופה במשך שנה איבדו כ- 9% ממשקלם טרם ההתערבות בהשוואה ל 5.8% בקבוצה שנטלה פלצבו. נמצא כי התרופה מסייעת לשמירה על המשקל שהושג במשך השנה השניה לשימוש בה. הנבדקים שנטלו את התרופה החזירו למשקלם פחות במהלך השנה השניה מאשר אלו שנטלו פלצבו (62.4% לעומת 35.2% הבדל של 2.5 קילו). במחקרים ארוכי טווח אלו למטופלים שנטלו את התרופה הייתה ירידה בינונית בלחץ הדם הדיאסטולי,ורמות אינסולין בצום, וכולסטרול. התרופה הביאה לירידה קטנה בלבד במשקל בחולי סוכרת סוג 2 אך גם ירידה זו הייתה גדולה יותר מאשר אצל חולים שנטלו פלצבו. התרופה הביאה לשיפור בערכי glycosylated hemoglobin ולירידה בצורך לשימוש בתרופות sulfonylurea.

תופעות לוואי של התרופה: נפיחות עם הפרשה, גזים, דחיפות לפעולת מעיים, חוסר שליטה במתן צואה, steatorrhea, עליה בתכיפות שילשולים. תופעות לווי אילו הינן לרוב קלות עד בינוניות וכן פוחתות בטיפול מתמשך. תופעות הלוואי מביאות להפסקת הטיפול ב- 9% מהמקרים, בהשוואה ל- 5% בקבוצת המטופלים שנטלה פלצבו. התרופה גורמת לירידה בספיגה של ויטמינים שהם fat soluble כמו ויטמין D ניתן להימנע מכך על ידי מתן יומי של ויטמין D שעתים לפני או אחרי לקיחת התרופה.

תוספי מזון

שלא כמו תרופות במרשם או תרופות OTC, תוספי מזון אינם עוברים סריקה על ידי ה FDA אלא אם כן הוכח שתוסף המזון מהווה סיכון משמעותי או לא סביר. רוב תוספי המזון הניתנים לשם ירידה במשקל כמו: chitosan, chromium picolinate ועוד, מבוססים על ניסויים הלוקים בחסר בנוגע לאקראיות, וקבוצות ביקורת.

אין נתונים מספקים המוכיחים את יעילות ובטיחות מרכיבים אלה כסוכנים המקדמים ירידה במשקל.

המרכיבים הצמחים היחידים שיש עליהם נתונים מניסויים אקראים, double blind , מבוקרים ובעלי קבוצת פלצבו וכן נימצאו יעילים בקידום ירידה במשקל הם: ephedra alkaloids , caffeine אך מחקרים אלו היו קצרי טווח במשך שישה חודשים או פחות.

Ephedrine הוא סוכן אדרנרגי עם properties של מדכא תיאבון וthermogenic. אפדרין בשילוב עם קפאין או אספרין הוכח בניסיים מבוקרים כמפיק ירידה במשקל הגדולה יותר מאשר בפלצבו. תיאורי מקרים המתייחסים ל- ephedra alkaloids דיווחו על אירועים חריפים לבביים וכן במערכת העצבים המרכזית הכוללים: יתר לחץ דם, הפרעות קצב, שבץ, התכווצויות, אוטם בשריר הלב, ומוות פתאומי.

השכיחות של מקרים אלו בקרב אנשים הנוטלים ephedra alkaloids על פי המנה המומלצת אינה מבוססת. עקב הכמות הבלתי ניתנת לחיזוי של רכיבים פעילים והפוטנציאל להשפעות מזיקות ההנחיות של ה-national institutes of health קובעות כי לא מומלץ להשתמש ב- herbal preparation כחלק מתוכנית לירידה במשקל.

אסטרטגיות בטיפול בהשמנה על ידי תרופות

כיוון שהשמנה היא מחלה כרונית, יש להתחיל בתרפיה תרופתית עם חשיבה שרוב הסיכויים שהיה צורך בטיפול ארוך טווח. כפי שישנה עליה בלחץ הדם בהפסקת טיפול תרופתי ביתר לחץ דם כך גם ישנה עליה במשקל בהפסקת הטיפול תרופתי בהשמנה. לכן יש לשקול היטב את הסכנות בטיפול אורך טווח מול הרווח למטופל בהפחתת חולי הקשור להשמנה.

ה- national institutes of health קובע כי יש להתחיל טיפול תרופתי רק כאשר האדם הוא בעל BMI של 30 ומעלה או 27 עם מחלות הקשורות להשמנה. בחירת התרופה צריכה להתבסס על היסטוריה רפואית של המטופל והתוויות נגד ספציפיות לתרופה מסוימת. תרופות הניתנות יחד צריכות להיות מנוטרות, ומאושרות לשימוש ממושך. יש לשקול את עלותן וכן את העדפת המטופל.

כמו כן יש לנסות טיפול לא תרופתי במשך שישה חודשים ורק במידה והירידה במשקל נמצאה כלא מספקת לשקול טיפול תרופתי (פחות מ- 0.45 ק”ג לחודש). בנוסף טיפול התנהגותי משולב עם תרופתי מניב תוצאות טובות יותר מאשר טיפול תרופתי בלבד

להלן תוכנית טיפול בהשמנה המיועדת לסייע לרופא בטיפול בהפרעה זו.

לחץ על התמונה להגדלה

הצלחה בחודש הראשון לטיפול בדרך כלל חוזה ירידה מושלמת במשקל. בהתאם לכך חולים ללא ירידה במשקל של לפחות 2 ק”ג במהלך ארבעה שבועות ראשונים של טיפול תוך דבקות בטיפול התרופתי, דיאטה ופעילות גופנית יש להעריך מחדש את ההמלצות לטיפול, יתכן צורך בהתאמת מינון תרופתי. אם התגובה המינימאלית לטיפול נשארת בעינה על הרופא לשקול להפסיק טיפול או לרשום תרופה אחרת.

אין צורך בירידה הדרגתית במינון בטרם הפסקת הטיפול התרופתי. (באף אחת מהתרופות המאושרות לטיפול בהשמנה).

שימוש בתרופות שלא מסומנות כמאושרות על ידי ה- FDA

שימוש זה נפוץ מאוד ברפואה. על הרופא הזהיר לידע את מטופליו במידה ובחר להשתמש בתרופות ללא התווית של אישור ה FDA על מיעוט הנתונים בנוגע לבטיחות ויעילות תרופות אילו וכן לקבל את הסכמת החולה לטיפול. יש לעודד חולים המעונינים ליטול תרופות בצורה זו להשתתף במחקרים קלינים.

טיפול לסירוגין

מספר מחקרים קטנים וקצרי טווח תיארו תוצאות טובות עם שימוש לסירוגין (למשל חודש כן וחודש לא), של תרופות להורדת משקל מסוג מדכאי תאבון. במחקר גדול למדי נמצא שהבטיחות והיעילות של שימוש ב- sibutramin 12 שבועות של שימוש בתרופה לסרוגין עם 12 שבועות של פלצבו הי דומות לאלו של טיפול מתמשך בתרופה.

שילוב תרופתי

שילוב תרופות בעלות סיווג תרפויטי שונה לשם הגברת היעילות או הפחתת תוצאות שליליות נפוץ בטיפול במחלות כרוניות. בטיפול בהשמנה על הרופא להיות זהיר מאוד בהמלצה על שילוב תרופתי שלא הוכח טרפוטי. בשלב זה אין להמליץ על שילוב תרופתי לטיפול בהשמנה מחוץ למחקרים קלינים.

טיפול בילדים ומתבגרים

מתוך אוכלוסיית הילדים והמתבגרים רק אלו בעלי BMI באחוזון ה- 95 או גבוה מכך לגיל ולמין , וכן בעלי מצב רפואי הקשור להשמנה שהינו בעל יכולת ריפוי על ידי ירידה במשקל מתאימים לטיפול תרופתי. בקבוצת ילדים נבחרת בגלאים 6-12 נמצא כי טיפול משפחתי התנהגותי הביא לתוצאות טובות במשקל הילדים למשך 10 שנים. לא בוצע אף מחקר מבוקר, אקראי, בעל קבוצת ביקורת פלצבו, שנמשך לפחות שנה, שבדק ילדים. (כפי שהוגדר ב- FDA מגיל 16 ומטה), שהדגים בטיחות ויעילות של תרופות לירידה במשקל.

ניסויים קלינים של השימוש בתרופות: orlistat, sibutramine, ephedrine-caffeine, metformin מבוצעים בתקופה הנוכחית.

סיכום

השמנה היא הפרעה רצינית ונפוצה הדורשת לשם ניהולה היעיל טיפול מתמשך. לאחרונה אושרו לשימוש תרופות לירידה במשקל. על אף שיעילותם בינונית הן יכולות לסייע לחולים שנבחרו בקפידה לרדת במשקל וכן להפחית את השיעור של עליה מחודשת במשקל.

התערבויות התנהגותיות לשיפור דיאטה ולהגברת פעילות גופנית נחשבות כאמצעי הראשוני לקדם ולשמור על ירידה במשקל. תרופות לירידה במשקל צריכות להישקל כטיפול מסייע בלבד לחולים הנמצאים בסיכון רפואי ממשי עקב משקלם, כאשר טיפול שאינו תרופתי לא הביא לתוצאות מספקות. יעילותם ובטיחותם של התרופות לירידה במשקל לא מבוססת מעבר לשנתיים של טיפול, כמו גם ההשפעה על תחלואה ותמותה לאורך זמן.