דרמטולוגיה

שילוב dupilumab עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים בחולי אטופיק דרמטיטיס משיג שיפור ארוך טווח במדדי ותסמיני המחלה (Lancet)

ניהול ארוך-טווח של atopic dermatitis בינונית-חמורה ע”י הטיפול ב- dupilumab שניתן בשילוב עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים (LIBERY AD CHRONOS): מחקר פאזה III, אקראי, כפול-סמיות, מבוקר-פלסבו שנמשך שנה.
רקע

Dupilumab (נוגדן חד-שבטי כנגד תת-יחידת α של קולטני interleukin [IL]-4 ו IL-13) חוסם את מסלולי איתות IL-4 וIL-13, ציטוקינים מסוג 2Th2 המעורבים במגוון מחלות אלרגיות החל מאסתמה וכלה בatopic dermatitis (AD).מחקרים קודמים שבדקו את יעילות Dupilumab כטיפול בודד למשך 16 שבועות הוכיחו כי Dupilumab הפחית בצורה ניכרת את תסמיניAD בינונית עד חמורה, עם פרופיל בטיחות מתקבל על הדעת, ואיששו בכך את התפקיד הקריטי של IL-4 ו IL-13 בפתוגנזה של AD. בהמשך אושר dupilumab ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקאי לשימוש במבוגרים במקרי AD בינונית עד חמורה שאינה נשלטת במידה מספקת בעזרת תרופות מרשם טופיקליות או כאשר הן אינן מומלצות. במחקר זה החוקרים ביקשו להעריך את היעילות והבטיחות ארוכות הטווח של dupilumab בשילוב עם קורטיקוסטרואיד טופיקלי בעוצמה בינונית לעומת פלסבו עם קורטיקוסטרואיד טופיקלי בעוצמה בינונית במבוגרים חולי AD בינונית עד חמורה.

שיטות

במחקר שלב 3 חד-שנתי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר-פלסבו זה (LIBERTY AD CHRONOS), גויסו מבוגרים עם AD בינונית עד חמורה מ-161 בתי חולים, מרפאות ומוסדות אקדמיים ב-14 ארצות באירופה, אסיה-האוקיינוס השקט וצפון אמריקה. נתוני ההכללה כללו מטופלים מעל גיל 18,הסובלים מAD- בינונית עד חמורה(במשך ≥3 שנים) ללא תגובה מספקת לקורטיקוסטרואידים טופיקליים בעוצמה בינונית-גבוהה (ציון Investigator’s Global Assessment [IGA] ≥3 וציון Eczema Area and Severity Index [EASI] ≥16) עם או ללא מעכבי calineurin ואו טיפול סיסטמי (המתועד ב6- החודשים טרם הגיוס לניסוי). המשתתפים הוגרלו (ביחס של 3:1:3 בעזרת מערכת תגובת אינטרנט/שמע מרכזית לפי ציון IGA [3 לעומת 4]) לקבלת dupilumab במינון 300 מ”ג תת עורי פעם בשבוע, dupilumab במינון 300 מ”ג תת עורי פעם בשבועיים או פלסבו, תוך התייחסות לחומרת המחלה ולאזור הגיאוגרפי. משתתפי כל שלושת הקבוצות קיבלו בנוסף לכך קורטיקוסטרואידים טופיקליים, כאשר באזורים בהם לא ניתן להשתמש בקורטיקוסטרואידים,ניתנו מעכבי calcineurin טופיקליים. החל מהשבוע ה-2 ואילך במחקר, במקרה של תסמינים בלתי-נסבלים, יכלו להינתן טיפולי הצלה ממגוון הטיפולים הטופיקליים או הסיסטמיים המאושרים אזורית עבור AD, על פי שיקול דעת החוקר. הטיפול בעזרת קורטיקוסטרואידים טופיקליים צומצם, הופסק או הותחל מחדש על סמך פעילות המחלה.

המשתתפים נבדקו לגבי כשירות, היסטוריה רפואית, דמוגרפיה, מחלות חיסונית סוג 2 נלוות (כגון אסתמה, נזלת אלרגית וכו’), שימוש בתרופות נוספות או פעולות רפואיות אחרות. תופעות לא-רצויות ומדדי יעילות נבדקו בנקודת ההתחלה (יום 1).בטיחות (כולל הערכה מעבדתית) ויעילות נבדקו מדי שבוע (בשבועות 1-4) ואז מדי 4 שבועות (בשבועות 8-64).

נקודות הסיום העיקריות היו שיעור החולים שהשיגו ציון של 0/1 בסולם IGA או שיפור של 2 נקודות או יותר בשבוע 16בהשוואה לנקודת ההתחלה, ושיפור של 75% מנקודת ההתחלה בסולםEASI (EASI-75) בשבוע 16. נקודות הסיום המשניות כללו את שיעור החולים שהשיגו ציון של 0/1 בסולם IGA או שיפור של 2 נקודות או יותר בשבוע 52, אחוז השינוי בציון EASI-75 בשבוע 52, Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD),

Global Individual Signs Score (GISS) ושיא גרד Numerical Rating Scale (NRS), אחוז שטח הגוף המעורב,Patient-Oriented Eczema Measure (POEM), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) total score, Dermatology Life Quality Index (DLQI), שיעור הימים ללא טיפול מקומי ל-AD וארעות התלקחויות. נקודות סיום נוספות ((Post-hoc כללו את השינוי הממוצע בציון EASI ושיעור החולים המשיגים שיפור של 50% או 90% בציון EASI, שיפור של 2 נקודות ומעלה בסולם IGA, הפחתה של 4 נקודות ויותר בסולמות POEM וDLQI- (באלו עם ציון התחלתי של 4 ומעלה) ושיעור החולים עם ציון HADS-A וHADS-D פחות 8 (מבין אלו עם ציון התחלתי גבוה מ8). עבור POEM וDLQI שיפור של 4 נקודות נחשב לשינוי המשמעותי הקליני המינימלי.

הניתוח הסטטיסטי של היעילות בשבוע 16 והבטיחות בשבוע 52 כללו את כלל המשתתפים שהוגרלו; ניתוח היעילות בשבוע 52 כלל את המשתתפים שהשלימו את הטיפול בתאריך היעד המוגדר לפי הנחיות הרשויות האמריקאיות להגשת הנתונים. המחקר נרשם ב ClinicalTrials.gov תחת המזהה NCT02260986.

ממצאים

בין ה-3 באוקטובר 2014 ל-31 ביולי 2015 גויסו 740 חולים; 319 הוגרלו לקבלת-dupilumab פעם בשבוע עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים, 106 הוגרלו לקבלת dupilumab פעם בשבועיים עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים ו-315 הוגרלו לקבלת פלסבו עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים. קבוצות הטיפול השונות לא נבדלו במאפיינים הדמוגרפיים או הקליניים. מחלות חיסוניות מסוג Th2 היו שכיחות. כמעט כל המשתתפים שגויסו סיימו 16 שבועות של טיפול:, 94% בקבוצת dupilumab פעם בשבוע עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים, 93% בקבוצת dupilumab פעם בשבועיים עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים ו-90% בקבצות פלסבו עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים. אך רק 67% ממטופלי הפלסבו שהיו זמינים להערכה בתום 52 שבועות השלימו את הטיפול, בהשוואה ל85% ו86% ממטופלי dupilumab פעם בשבוע ופעם בשבועיים, בהתאמה. פער זה מצביע על שביעות רצון גבוהה יותר מ-dupilumab.

סה”כ, 623 משתתפים (270, 89 ו264 משתתפים מהקבוצות הנ”ל, בהתאמה), יכלו להיכלל בניתוח היעילות בשבוע 52. בשבוע 16, שיעור גבוה יותר של מטופלי dupilumab וקורטיקוסטרואידים השיגו את נקודות הסיום העיקריות של ציון IGA 0/1 (39% [125 משתתפים] בקבוצת המינון השבועי, 39% [41] בקבוצת המינון הדו-שבועי לעומת 12% [39] בקבוצת הפלסבו; P<0.001) ו EASI-75 (64% [204] ו69% [73] לעומת 23% [73], בהתאמה; P<0.001). התוצאות בשבוע 52 היו דומות. בנוסף השיגה dupilumab שיפור בנקודות הסיום המשניות, למעט שיעור הימים ללא צורך בטיפול בקורטיקוסטרואידים/מעכבי calcineurin או טיפול הצלה.

תופעות לא רצויות דווחו ב-261 (83%) מהמשתתפים שקיבלו dupilumab פעם בשבוע עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים; 97 (88%) מאלו שקיבלו dupilumab פעם בשבועיים ו-266- (84%) ממקבלי פלסבו. תופעות לא-רצויות חמורות הופיעו ב-9 (3%), 4 (4%) ו16- (5%) מהמשתתפים, בהתאמה. לא נצפו הפרעות מעבדתיות משמעותיות שנבעו מ-dupilumab. תגובות באזור ההזרקה ודלקת בלחמית היו שכיחות יותר בקרב מטופלי dupilumab וקורטיקוסטרואידים טופיקליים בהשוואה למטופלי פלסבו וקורטיקוסטרואידים טופיקליים.

פרשנות

מחקר זה הינו הראשון מסוגו שבדק את יעילות הטיפול ב-dupilumab המוסף לטיפול הסטנדרטי של קורטיקוסטרואידים טופיקליים למשך שנה בחולי AD בינונית עד חמורה. נמצא כי שילוב התרופות בשני מינוני הטיפול משפר באופן דומה את תסמיני וסימני AD בינונית עד חמורה לאורך כל שנת הטיפול. בנוסף הטיפול ב- dupilumab עם קורטיקוסטרואידים טופיקליים שיפר מדדים קליניים אחרים כולל גרד, תסמיני חרדה ודיכאון , עם בטיחות מתקבלת על הדעת. מחקר זה תומך בתפקיד dupilumab כטיפול ביולוגי עיקרי בחולי AD בינונית עד חמורה שאינה נשלטת בצורה מספקת בטיפול בסטרואידים טופיקליים. תוצאות אלו תומכות בתפקיד המכריע שלIL-4 ו-IL-13 בפתוגנזה של AD, וכן באפשרות שציטוקינים אלו מוערבים במחלות אטופיות ואלרגניות נוספות (Type 2/TH2O) הקשורות ב-AD.

מקור:
 Blauvelt A, Bruin-Weller M de, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet [Internet] 2017 [cited 2017 Jun 18];389(10086):2287303. Available from: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31191-1/abstract

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה