נכתב ע”י ד”ר טלי דרורי, מומחית בנוירולוגיה, המכון האוטואימוני בי”ח שיבא-תל השומר

אוקרליזומב (Ocrelizumab), הינו נוגדן חד שבטי מואנש (humanized) המתמקד בתאי דם לבנים מסוג B, החיוביים ל- CD20. התרופה, אשר אושרה לשימוש ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקאי במרץ 2017, ובהמשך ע”י רשויות רגולטוריות רבות בעולם כולל EMA וכן בישראל, ניתנת כטיפול בטרשת נפוצה התקפית (RMS) וכן במחלה פרוגרסיבית ראשונית (PPMS), והינה התרופה הראשונה הרשומה לצורה זו של המחלה.

בשני מחקרי פאזה שלישית בחולי טרשת התקפית שנמשכו 96 שבועות, OPERA I ו- OPERA II, אוקרליזומב הראתה יעילות גבוהה יותר לעומת אינטרפרון בטא-1a, על ידי הקטנת שיעור ההתקפים השנתי ב-46%, ירידה בשיעור ההתקדמות של נכות נוירולוגית והפחתה של הופעת נגעים חדשים ופעילים בMRI.

במחקר ORATORIO, מחקר פאזה שלישית בחולי PPMS, טיפול באוקרליזומב האט את קצב התקדמות הנכות הנוירולוגית והפחית את שיעור הופעת הנגעים החדשים ב-MRI לעומת קבוצת הפלצבו.

בכנס הוועדה האירופית למחקר וטיפול בטרשת נפוצה (ECTRIMS) שהתקיים באוקטובר האחרון, פורסמו תוצאות ממחקרי הפאזה הפתוחה, המספקים נתונים אודות היעילות ארוכת הטווח של התרופה.

במסגרת המעקב, מטופלים שסיימו את מחקרי OPERA I ו- OPERA II, המשיכו לקבל טיפול באוקרליזומב למשך כשלוש שנים נוספות. משתתפים שטופלו באינטרפרון בטא-1a הועברו לטיפול באוקרליזומב. במטופלים שסיימו חמש שנות טיפול באוקרליזומב, שיעור ההתקפים השנתי (ARR) נשאר נמוך ונשמר גם בשנה השלישית, הרביעית והחמישית של הטיפול. במטופלים שהועברו מאינטרפרון בטא-1a לאוקרליזומב, נראתה ירידה משמעותית בשיעור ההתקפים, מ-0.203 בשנה לפני ההחלפה, ל-0.098 בשנה שלאחריה ((p<0.001, ומגמה זו נשארה גם בשנה השנייה והשלישית לאחר ההחלפה.

מבחינת נכות נוירולוגית, גם כאן שיעור ההאטה בקצב התקדמות המוגבלות נשמר לאורך חמש שנות הטיפול. לעומת זאת, במשתתפים אשר החליפו טיפול בכניסה לפאזה הפתוחה, לא הודגמה אותה מידת ירידה בהתקדמות הנכות לאחר החלפת הטיפול, וזאת גם שנתיים ושלוש לאחר ההחלפה. מטופלים אלה, אומנם נהנו מהאטה בקצב התקדמות המוגבלות מיד עם המעבר לאוקרליזומב בדומה לשיעור בקבוצה שטופלה בה מלכתחילה, אולם לאורך 3 שנים לא הצליחו לגשר על הפער בנכות הנוירולוגית, שנבע מהשנתיים הראשונות למחקר בהן טופלו ב- אינטרפרון בטא-1a (כפי שניתן לראות בגרף מטה). ממצאים אלו עשויים לחזק את החשיבות בהתחלת טיפול יעיל יותר בשלב מוקדם של המחלה. 

Hauser SL et al. Presented at ECTRIMS, 10-12 October, 2018, Berlin, Germany, P590.

מבחינת מדדי הדמייה, החלפה מאינטרפרון בטא-1a לאוקרליזומב הובילה לירידה משמעותית בהתפתחות לזיות חדשות ב-MRI משיעור של 2.583 ל- 0.371 כשנה לאחר ההחלפה ((p<0.001, וכן בדיכוי כמעט מוחלט של הופעת לזיות העוברות האדרה בגדוליניום- ירידה משיעור של 0.49 ל-0.007 לאחר שנה ((p<0.001. השיעור הנמוך נמשך גם בשנה השנייה והשלישית שלאחר שינוי הטיפול. מספר נמוך של לזיות חדשות ומואדרות במשתתפים שטופלו באוקרליזומב מתחילת הניסוי נשמר גם הוא בשנות הפאזה הפתוחה. חמש שנות טיפול רצופות באוקרליזומב הובילו גם להאטה באובדן נפח המח הכללי, נפח החומר האפור ונפח החומר הלבן בהשוואה למשתתפים שהחלו אוקרליזומב שנתיים לאחר מכן.

במסגרת הפאזה הפתוחה של מחקר ORATORIO, טיפול באוקרליזומב נמשך להשלמת כחמש וחצי שנות מעקב. משתתפים שקיבלו פלצבו במסגרת המחקר הראשוני הועברו לטיפול באוקרליזומב.

ORATORIO הינו המחקר הראשון בחולי PPMS שהדגים האטה מתמשכת בהתקדמות נכות לאורך חמש וחצי שנים של טיפול באוקרליזומב, כפי שהשתקף בקצב הליכה, תפקוד ידיים ומדדי EDSS. האפקט המייטיב של התרופה נשמר בפאזה הפתוחה בדומה לנראה בתקופת הסמיות הכפולה. כמו כן, התקדמות הנכות הנוירולוגית היתה נמוכה יותר באלו שטופלו באוקרליזומב באופן רציף לעומת משתתפים שטופלו תחילה בפלצבו, בכל המדדים שנבדקו.

ראוי לציין כי ההיענות לטיפול היתה גבוהה, כ-72% מהחולים בחרו להמשיך בשלב הפאזה הפתוחה וכ-94% מהם סיימו לפחות 48 שבועות של טיפול.

לסיכום, ממצאים מתוך מחקרי ההמשך בפאזה פתוחה של אוקרליזמב הן בקרב חולי RMS והן בקרב חולי PPMS מדגימים עקביות בנתוני היעילות בשורה של מדדים כגון שיעור ההתקפים השנתי, התקדמות המוגבלות והופעת נגעים ואטרופיה מוחית ב- MRI. נתונים אלו מופיעים גם בקרב החולים שהועברו מטיפול באינטרפרון בטא-1a ומפלצבו לאוקרליזומב, אולם בשיעור נמוך בהשוואה לחולים שטופלו באוקרליזומב מלכתחילה. ממצאים אלו מחזקים את החשיבות של טיפול יעיל בשלב מוקדם של המחלה.

References:

1.       Hauser SL. et al. Long-Term Reduction of Relapse Rate and Confirmed Disability Progression After 5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. Presented at ECTRIMS, 1012 October 2018, Berlin, Germany, P590

2.       DL Arnold et al. Long-Term Reduction in Brain MRI Disease Activity and Atrophy After 5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis.

Presented at ECTRIMS, 1012 October 2018, Berlin, Germany, P588

3.       JS Wolinsky et al. Sustained Reduction in Confirmed Disability Progression in Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis Treated With Ocrelizumab in the Open-Label Extension Period of the Phase III ORATORIO Trial.

Presented at ECTRIMS, 1012 October 2018, Berlin, Germany, P910