בהרצאתו, שניתנה במסגרת הכנס החד יומי של האיגוד לרפואה פנימית ב-30/3 , דן פרופ’ דורון זגר בסוגיות מרכזיות בטיפול נוגד הטסיות בחולים שעברו אירוע כלילי חד (ACS) המתאשפזים במחלקות הפנימיות. משום כך, ההרצאה התמקדה בחולי ACS ללא עליית  מקטע ST , שכן אלה בדרך כלל החולים המאושפזים בפנימית.

טיפול נוגד טסיות כפול הפך לסטנדרט הטיפולי לפני כ-15 שנה לאחר פרסום מחקר ה-CURE שהראה כי טיפול של קלופידוגרל+אספירין בהשוואה לאספירין + פלציבו הפחית באופן ניכר ומובהק סטטיסטי את יעד המחקר המשולב (תמותה, MI, שבץ) .

עם זאת, מסביר פרופ’ זגר ,  נותרו עדיין מס’ שאלות לגבי הטיפול בקלופידוגרל:

1.      מהי מנת ההעמסה האופטימלית ?

2.      מהי מנת האחזקה האופטימלית ?

3.      מהו משך הטיפול האופטימלי ?

4.      מה יש לעשות בחולים בעלי תת תגובה או שאינם מגיבים לקלופידוגרל ?

הסעיף האחרון, לדעת פרופ’ זגר, הוא המשמעותי ביותר . פרופ’ זגר הזכיר את עבודתו של פרופ’ שלומי מטצקי, שלקח חולי ACS שטופלו בקלופידוגרל, ובאמצעות בדיקות מעבדה חילק את החולים ל-4 רביעים שונים מבחינת התגובתיות לקלופידוגרל והראה כי לאופן התגובה יש קשר ישיר לממצאים הקלינים חולים שלא הגיבו לקלופידוגרל על-פי תוצאות המעבדה, היו בעלי שיעור מוגבר של ACS חוזר פי כמה.

הפתרונות שנשקלו לפתרון בעיית חוסר התגובה כללו העלאת מינון הקלופידוגרל, וזיהוי מוקדם של חולים (מעבדתית או גנטית), שאינם צפויים להגיב. המחקר שבחן את אפשרות העלאת המינון, מבחינת יעילות ובטיחות, לחולים הלא מגיבים נקרא מחקר ה-GRAVITAS. במחקר זה, חולים שעברו PCI (Percutaneous Coronary Intervention) עם DES (Drug Eluting Stent) זוהו בבדיקה מעבדתית כלא מגיבים עברו רנדומיזציה לטיפול במינון כפול של קלופידוגרל (150 מ”ג ליום), או לטיפול במינון הרגיל של קלופידוגרל. תוצאות המחקר היו מאכזבות, ללא הבדל מובהק בתועלת מחד, אך עלייה בסיכון לדימומים מאידך.

הפתרון לבעית חוסר התגובה של קלופידוגרל הגיע באמצעות הדור החדש של התרופות נוגדות הטסיות. הראשונה שבהן הייתה פרסוגרל (אפיאנט) עם מחקר ה-TRITON TIMI 38 שהשווה בין טיפול בפרסוגרל ואספירין אל מול טיפול בקלופידוגרל ואספירין. פרופ’ זגר מדגיש כי במחקר נכללו מטופלים עם ACS (עם וללא עליית מקטע ST) אשר היו מיועדים לביצוע PCI, אשר לא קיבלו לפני כן טיפול בקלופידוגרל, ושהאנטומיה הקורונרית שלהם הייתה ידועה. התוצאות היו חיוביות עם ירידה מרשימה בתוצא הראשוני, לרבות ירידה דרמטית (50%) בסטנט תרומבוזיס. מנגד, הייתה עליה של 30% בדימומים מאג’וריים, כולל דימומים מסכני חיים וללא הבדל בתמותה בין שתי הזרועות.

המחקר גם זיהה 3 תתי קבוצות שבהן פרסוגרל מזיק או לא מועיל: חולים מעל גיל 75 , מתחת למשקל 60 ק”ג וחולים עם רקע של שבץ/TIA קודם.

מעט לאחר מכן , ממשיך פרופ’ זגר, הגיעה טיקגרלור (ברילינטה) , עם מחקר ה-PLATO .  גם מחקר ה-PLATO כלל חולי ACS עם וללא עליית מקטע ST , אך בשונה מ-TRITON , הטיפול ב-PCI לא היווה קריטריון וגויסו גם חולים שלא היו מיועדים ל-PCI . בנוסף, בשונה מה-TRITON, ב-PLATO נכללו גם חולים שהיו תחת טיפול קודם בקלופידוגרל. לדעת פרופ’ זגר זהו נתון חשוב, שכן ב- TRITON, שבו הרנדומיזציה נעשתה על שולחן הצנתורים, לחולים שהוקצו לקבלת קלופידוגרל לא היה מספיק זמן “להנות” מהפעילות נוגדת הטסיות של קלופידוגרל בשל היותו בעל תגובה איטית יותר. פרופ’ זגר מסביר שב-PLATO למעשה בחנו את מה שקורה גם בפרקטיקה השגרתית שבו מטופל עם ACS מקבל את הטיפול נוגד הטסיות באופן מיידי עם האבחנה.

תוצאות ה-PLATO הדגימו יתרון מובהק של טיקגרלור על קלופידוגרל מבחינת התוצא הראשוני. היתרון נראה כבר לאחר חודש ונמשך לאורך שנה. (ב-TRITON מציין פרופ’ זגר היתרון נצפה בעיקר בתקופה הראשונה שלאחר הטיפול) .

עוד מדגיש פרופ’ זגר כי מחקר זה הראה לראשונה ירידה מובהקת בתמותה קרדיווסקולרית. גם בתמותה כוללת נצפתה ירידה לטובת הזרוע שטופלה בטיקגרלור, אולם היות ומדובר בתכנון היררכי של התוצאים, והתמותה הכוללת נמצאת מתחת לשבץ, שלא הראה הבדל מובהק סטטיסטי, הרי שממצאי התמותה הכוללת הם בגדר היפותיזה. כמו כן, נצפתה ירידה מובהקת בסטנט תרומבוזיס. מבחינת דימומים , לא היה הבדל בכלל הדימומים, אך היה גידול בדימומים שאינם קשורים לניתוח מעקפים במטופלים בטיקגרלור בהשוואה לקלופידוגרל.

פרופ’ זגר מציין שטיקגרלור הדגים יעילות ובטיחות דומות או גבוהות יותר מאלה שנמצאו לכלל החולים הן בקבוצת החולים עם רקע של שבץ או TIA והן בקבוצת החולים הקשישים, שתי קבוצות שאינן יכולות לקבל טיפול בפרסוגרל, על-פי מחקר הטרייטון.

התבוננות בחולים שעברו PCI, המהווים חלק גדול מהחולים, מראה כי התוצא הראשוני זהה לזה של המחקר הכולל, כאשר גם בקבוצה זו רואים את הירידה בתמותה קרדיווסקולרית ותמותה כוללת בזרוע שטופלה בטיקגרלור, וכן ישנה חפיפה בעקומות הדימום, עם ההסתייגות של דימומים שאינם קשורים לניתוח מעקפים.

גם כאשר מתמקדים בחולים ללא עליית מקטע ST במחקר ה-PLATO, שרק כמחציתם עברו רה-וסקולריזציה, ניתן לראות שהתוצאות חוזרות על עצמן, כלומר שבקבוצת חולים זו העדיפות של טיקגרלור על פני קלופידוגרל נשמרת באותה מידה כמו בתוצאות כלל המשתתפים במחקר.

גם חולים שלא עברו התערבות פולשנית , קבוצה שאולי צריכה לעניין מאוד את הפנימאים.. פרופ’ זגר מראה כי תוצאות הטיפול בטיקגרלור בקבוצה זו בהשוואה לקלופידוגרל הדגימו שיפור אפילו גדול יותר בהשוואה לחולים שעברו התערבות פולשנית.  נמצאה אותה ירידה באירועים ובתמותה קרדיווסקולרית ותמותה כוללת.

באשר להנחיות של האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה, ה-ESC, אשר לפיהן נוהגים בארץ, מסביר פרופ’ זגר כי טיקגרלור מומלץ לטיפול לכל החולים עם ACS ללא עליית מקטע ST, ללא קשר לאסטרטגיית הטיפול ובהעדר התוויות נגד. לעומת זאת, פרסוגרל מותווה למטופלים המתוכננים להמשיך טיפול ב-PCI, בהעדר התוויות נגד. עוד מצוין בהנחיות שאין לתת פרסוגרל במקרה שבו לא ידועה האנטומיה הקורונרית של החולה והתאמתו לביצוע PCI, כלומר, שחייבים לתת פרסוגרל על שולחן הצנתורים, כפי שמתואר במחקרי הTRITON. הקלופידוגרל מוצג בהנחיות כטיפול רק במקרים שבהם לא ניתן לטפל בטיקגרלור או פרסוגרל או שהחולה נזקק לטיפול משולש, טיפול יחד עם נוגדי קרישה.

לגבי מתן העמסה מוקדמת של טיפול נוגד טסיות, פרופ’ זגר מזכיר שוב את מחקר ה-CURE, שהראה כי בזרוע שטופלה בקלופידוגרל היה יתרון כבר בשעות הראשונות לאחר הטיפול, כך שבטיפול בקלופידוגרל ישנה עדיפות למתן מוקדם ככל האפשר.

לגבי פרסוגרל, מתן העמסה מוקדמת נבחן במחקר ה-ACCOAST, שהראה שמתן מוקדם של פרסוגרל לא שיפר את היעילות אך העלה את הסיכון לדימומים. במחקר היה הבדל של 4 שעות בין הרנדומיזציה לצנתור, פרקטיקה שונה מהמוכר לחולי ACS ללא עליה בST. דבר זה עשוי להסביר את חוסר ההבדל ביעילות בין שתי הזרועות, אך ההסבר לעליה הניכרת בדימומים המאג’ורים בזרוע שקיבלה העמסה מוקדמת נשאר עלום. לכן, אין לתת פרסוגרל בהעמסה מוקדמת. לעומת זאת, מתן העמסה מוקדמת של קלופידוגרל וטיקגרלור אפשרי, לפי מחקרי ה-CURE וה-PLATO.

לפיכך, הנחיות ה-ESC הן שלא לתת העמסה מוקדמת של פרסוגרל, ולגבי קלופידוגרל וטיקגרלור לא ניתנה המלצה חיובית או שלילית. לעומת זאת לחולים שאינם מיועדים לעבור טיפול פולשני מומלץ מתן טיקגרלור מוקדם ככל האפשר. פרופ’ זגר מסכם באשר לשימוש בפרסוגרל בחולי NSTEMI(Non ST-segment elevation myocardial infarction): היעילות מול קלופידוגרל לא ברורה בשל הפרוטוקול של TRITON, שלא אפשר מתן העמסה מוקדמת בקבוצת הביקורת., הבטיחות במניעת העמסת מוקדמת עם נוגדי טסיות, כאשר הPCI לא נערך מוקדם, לא הוכחה.ניתן לתת פרסוגרל בחולים ללא עליית מקטע ST, כאשר החולים מיועדים ל-PCI, הם לא קיבלו קודם לכן קלופידוגרל והאנטומיה הקורונרית שלהם ידועה, אך לדעתו של פרופ’ זגר מדובר במקרים נדירים יחסית, כאשר נשמעים להנחיות ה-ECS .

לגבי שימוש בקלופידוגרל לדעת פרופ’ זגר אין למעשה סיבות לעשות בו שימוש. הסיבה שמועלית לעיתים המצדדת במתן קלופידוגרל היא שייתכן שהמטופל יעבור בהמשך הטיפול ניתוח מעקפים (CABG) . כיום, שיעור העוברים CABG הוא פחות מ-10% ולכן עולה השאלה האם מוצדק למנוע טיפול מיטבי ביותר מ90% מהחולים, על מנת להקל על פחות מ10%. בנוסף, מחקר ה-PLATO לא הראה כל עלייה בדימומים מאג’ורים בחולים שעברו CABG בזרוע שטופלה בטיקגרלור אל מול הזרוע שטופלה בקלופידוגרל, בעוד שהתועלת בהפחתת תמותה ואירועים כליליים הייתה זהה למחקר הכולל. היתרון במתן טיקגרלור בולט עוד יותר כאשר מסתכלים על שיעור התמותה מדימומים בחולים שעברו ניתוח מעקפים בחולים שטופלו בקלופידוגרל שיעור התמותה מדימומים הקשורים לניתוח היה גבוה יותר מאלה שטופלו בטיקגרלור. כך שלדעתו של פרופ’ זגר, החשש מכך שהחולה ימשיך ל-CABG אינה מהווה סיבה סיבה מוצדקת למתן קלופידוגרל.

בהקשר זה מזכיר פרופ’ זגר מחקר שבדי גדול, שפורסם זה עתה, שהראה שהפסקת הטיפול בנוגדי טסיות לפני ה-CABG מעבר ל- 3* ימים הראתה יתרון למתן טיקגרלור אל מול מתן קלופידוגרל וכך גם נוהגים במערך הלב בסורוקה: אם בחולה אשר הופנה לניתוח לא הושתל סטנט, מפסיקים טיקגרלור 2-3 ימים לפני הניתוח, אם בחולה הושתל סטנט, ולא ניתן להשאירו ללא טיפול בנוגדי טסיות כפול, החולה מועבר לטיפול בקלופידוגרל.

אם כן, אסטרטגיה של העמסה בקלופידוגרל והחלפה לטיקגרלור בPCI לא נבחנה בשום מחקר קליני מבוקר, בעוד שאסטרטגית הטיפול בטיקגרלור, לפי הפרוטוקול של מחקר הPLATO הוכיחה ירידה בתמותה קרדיווסקולרית, ולכן פרופ’ זגר חושב כי טעות היא להמנע מהעמסה בטיקגרלור.

לדבריו של פרופ’ זגר, שימוש בפרסוגרל דורש זהירות וכי נמצא, על פי סקר הACSIS, כי 20% ממתן פרסוגרל בחדרי המיון, ו10% ממתן פרסוגרל בשחרור מבית החולים, היו בעלי לפחות אחת מהוראות הנגד של פרסוגרל.

פרופ’ זגר מסכם באומרו שלדעתו הבחירה בטיקגרלור בחולי NSTEMI היא הבחירה הטובה ביותר, ויש להעמיס את החולה בטיקגרלור מוקדם ככל האפשר.

ההתוויות המאושרות בסל הבריאות בישראל:

קלופידוגרל טיפול לשנה ללא תלות בסוג הסטנט.

טיקגרלור/פרסוגרל טיפול לשנה, לחולים שעברו אוטם והושתל להם סטנט.

בנוסף, השנה הורחבה ההכללה בסל לטיקגרלור וכעת נכלל בסל טיפול לשנה לחולי NSTEMI שעברו צינתור אבחנתי, גם ללא PCI

לסיום, פרופ’ זגר מציג פרוטקול עבור חולי ACS עם או ללא עליית מקטע ST :

·         במידה והחולה מקבל גם נוגדי קרישה (בדרך כלל בשל פרפור פרוזדורים ), ישנה עדיפות למתן קלופידוגרל.

·         במידה והחולה סובל מבראדיקרדיה ניכרת, כדאי לשקול מתן פרסוגרל, בהעדר הוראות נגד.

·         לשאר החולים, שהם הרוב הגדול, ממליץ פרופ’ זגר על מתן טיקגרלור, וזאת מכיוון שמדובר בטיפול מבוסס עדויות, הנתמך בהנחיות הESC, ישים לכל הספקטרום של הACS, וכן הפרוטוקול פשוט ולכן מונע טעויות.

* Israeli PI – If a patient is to undergo elective surgery and antiplatelet effect is not desired (see section 5.1). When possible, discontinue BRILINTA five days prior to surgery.

ATLAS ID: 978,638.011 Approved: May 2016

להרצאה המלאה