על פי המחקר SARAH, שנערך ב-459 חולים, טיפול מקומי במקרים מתקדמים או לא נתיחים של סרטן הכבד (HCC) בעזרת מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 לא הוביל ליתרון המובהק המתוכנן בשרידות הכללית בהשוואה לסטנדרט הטיפול המערכתי השגור ב-sorafenib, אבל הקטין משמעותית את תופעות הלוואי ושיפר את איכות החיים

על פי נתונים שהוצגו ב-The International Liver Congress 2017, במחקר הצרפתי SARAH שכלל 459 נבדקים נמצא כי, השרידות של חולים הסובלים מקרצינומה של הכבד (HCC) בשלבים מתקדמים או לא נתיחים שקיבלו ברובם טיפול אחד או שניים במיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 שכוונו ישירות לכבד הייתה דומה לזו של חולים שקיבלו טיפול מערכתי סטנדרטי ב-sorafenib פעמיים ביום, אבל מספר תופעות הלוואי היה קטן ביותר ממחצית, מספר תופעות הלוואי הקשות היה נמוך משמעותית וחל שיפור ניכר באיכות החיים הטיפול הסטנדרטי.1

על התוצאות, שיכולה להיות להן השפעה על הטיפול בעשרות אלפי חולים בסרטן הכבד מדי שנה, הכריזה החוקרת הראשית במחקר SARAH, פרופסור ואלרי וילגרן (Valérie Vilgrain) ‏,MD, PhD, המחלקה לרדיולוגיה, ביה”ח Beaujon‏, Assistance Publique Hôpitaux de Paris (AP-HP) ו-Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, צרפת.

“לא התקבל יתרון סטטיסטי משמעותי בשרידות הכללית (OS) של החולים שחקרנו, לא עבור sorafenib ולא עבור מיקרו-ספירות השרף Y-90 SIR-Spheres ‎“, אמרה פרופ‘ וילגרן. “על אף ש-26.6% מהחולים (בזרוע)-SIRT לא קיבלו על פי הפרוטוקול טיפול ב-SIR-Spheres, המדד (endpoint) הראשי של השרידות הכללית ב”טיפול המתוכנן” (ITT) לא היה שונה משמעותית (ערך חציוני של 8.0 לעומת 9.9 חודשים; ( p=0.18. יתר על כן, אם נבחן את החולים שקיבלו SIR-Spheres או sorafenib בהתאם לפרוטוקול SARAH, הערך החציוני של השרידות הכללית בשני המקרים היה זהה (9.9 לעומת 9.9 חודשים; p=0.92).

“מבחינת מה שחשוב לחולים, הממצאים שהתקבלו בהשוואת ‘ראש בראש’ ראשונה זו, בהיקף גדול, בין טיפול קרינה פנימית סלקטיבית (SIRT) המכוון ישירות לכבד לבין כימותרפיה מערכתית ב-sorafenib גם מראים בבירור כי הליכי טיפול ב-SIR-Spheres המכוונים ישירות לכבד מובילים לשיפור משמעותי בסבילות לטיפול ובאיכות החיים”, ציינה פרופ’ וילגרן. “אני מאמינה ששיקול זה יהווה בעתיד גורם משמעותי בבחירה של טיפול הקו הראשון לאוכלוסיית חולים זו”.

התגלה הבדל מרשים בין התדירות והחומרה של תופעות הלוואי אצל חולים שקיבלו טיפול במיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 בהשוואה לחולים שטופלו ב-sorafenib. בקרב מספר קטן משמעותית של חולים שקיבלו טיפול במיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 התגלו תופעות לוואי (76.5% לעומת 94.0% עבור sorafenib‏; p<0.001), והתופעות גם  היו פחות חמורות (≥ דרגה 3; 40.7% לעומת 63.0%, בהתאמה;p<0.001 ). יתרה מכך, הערך החציוני אצל חולים שקיבלו טיפול במיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 ודיווחו על תופעות לוואי הקשורות לטיפול היה רק 5 אירועים מסוג זה במהלך המחקר SARAH, לעומת ערך חציוני של 10 אירועים אצל החולים שקיבלו sorafenib‏ (p<0.001).

גם התסמינים הכלליים הקשורים לטיפול שדווחו כגון, תשישות (42% לעומת 65%; p<0.001 ), כאבי בטן (20% לעומת 29%; p=0.032 ), בחילה או הקאות )12% לעומת 23%; (p=0.001 וזיהום )4% לעומת 11%; p=0.007 ) היו פחות תכופים ופחות קשים במידה משמעותית אצל חולים שקיבלו את מיקרו–ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 בהשוואה ל- sorafenib.

חולים שקיבלו את מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 סבלו פחות בעקבות הטיפול משלשול (13% לעומת 68% עבור sorafenib‏; p<0.001), מתגובה בכפות הידיים והרגליים (0.4% לעומת 21%; (p<0.001 , מאנורקסיה) 13% לעומת 32%; p<0.001 ) מירידה במשקל )6% לעומת 21%; (p<0.001 ומאלופציה )0% לעומת 16%; (p<0.001 וכן מזיהומים )4% לעומת 11%; (p=0.007 מיתר לחץ דם )3% לעומת 13%; (p<0.001 ודימום שאינו בדרכי העיכול )3% לעומת 10%; p=0.002.).

היו מספר סיבוכים פוטנציאליים הקשורים לטיפול ה-SIRT, וחשוב לציין שאף חולה לא סבל ממחלת כבד שהתפתחה עקב רדיו-אמבוליזציה (צהבת קרינה).  לא התגלתה עבור מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 עלייה משמעותית בשיעור המקרים של כיב בדרכי העיכול (GI) (2% לעומת 0.5% עבור sorafenib‏; p=0.37) כולל מקרה אחד של כיב GI הנובע מההקרנה, מיימת (12% לעומת 11%; (p=0.57 יתר בילירובין הדם )12% לעומת 13%; p=0.86) ומקרה אחד בלבד של דלקת ריאות (0.4% לעומת 0; p=0.46.)

התוצאות של שאלוני איכות החיים (QoL), שמולאו על ידי המשתתפים במחקר SARAH כל שלושה חודשים החל ממועד הטיפול הראשון, הדגישו את היתרון של מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90.  “על סמך התשובות שמסרו חולים שטופלו ב-SIR-Spheres לשאלות בנוגע למצבם הבריאותי הכללי בשאלון QLQ-C30 של איגוד האונקולוגים האירופאי למחקר ולטיפול בסרטן EORTC)), מצבם הבריאותי נשמר במהלך המחקר SARAH, בעוד שחולים שקיבלו sorafenib דיווחו על ירידה משמעותית ונמשכת בערך ה-QoL‏ (השפעה קבוצתית: p=0.005; השפעת זמן: p<0.001; ההבדל בין הקבוצות גדל במהלך הזמן: p=0.045)”, אמרה פרופ’ וילגרן.

“כמו כן”, היא ציינה, “אצל חולים שקיבלו טיפול ב-SIR-Spheres  התגובה האובייקטיבית של הגידולים בכבד הייתה גבוהה יותר (19.0% לעומת 11.6%; p=0.042) מזו שנצפתה עבור sorafenib, והם חוו סיכון קטן משמעותית להתקדמות הסרטן לכבד, שהיא הסיבה הראשית למוות מן המחלה“.

רקע למחקר SARAH

“חולי HCC שאינם מתאימים לעבור השתלת כבד, ניתוח או הסרה לצורך הטיפול בגידולים מתמודדים עם צפי עגום מאוד, של שנה עד שנתיים של כאבים והיחלשות הולכת וגוברת”, אומרת פרופ’ וילגריין (Vilgrain).  “במקרים רבים, ה-HCC נמצאת בשלבים כה מתקדמים, שהאפשרות הטיפול העיקרית הזמינה היא רק sorafenib.  במקרים אחרים אנו מצליחים לטפל בחולים בשלבים בינוניים של המחלה, תחילה באמצעות מספר סדרות של כימותרפיה ישירות לכבד, המכונה כימואמבוליזציה טרנס-עורקית או TACE, אבל גישה זו עלולה להיכשל.”

“עבור חולים בשלבים מתקדמים של HCC או כאלו ש-TACE נכשל אצלם הסתמכנו במהלך עשר השנים האחרונות על טיפול פומי מערכתי ב-sorafenib, שהוכח כמאריך את תוחלת החיים בהשוואה לפלצבו, אבל גם גורם לתופעות לוואי רבות שיכולות לפגום באיכות החיים הכוללת של החולים.  מסיבה זו החלטנו לברר אם שימוש בשיטות חדשות יותר של טיפול המכוון ישירות לכבד רדיותרפיה פנימית סלקטיבית, או SIRT, באמצעות ספירות SIR יכול להציע חלופה טובה יותר.  החלטתנו ליזום את המחקר SARAH התבססה על מחקרים קודמים בהיקף מצומצם יותר ועל ניתוחים שנעשו בדיעבד, שעל פיהם ספירות ה-SIR יעילות לפחות באותה מידה, ונסבלו היטב על ידי חולי HCC“, היא ציינה.  

במחקר SARAH‏ (SorAfenib versus Radioembolization in Advanced Hepatocellular carcinoma), שנערך בצורה רנדומלית, מבוקרת ובתווית גלויה, בוצעה השוואה ישירה בין היעילות של טיפול קרינה פנימית סלקטיבית (SIRT, או רדיואמבוליזציה) באמצעות מיקרו-ספירות שרף איטריום 90 [Y-90‏] (מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90‏, Sirtex Medical Limited‏, סידני, אוסטרליה) לבין זו של sorafenib‏ (Nexavar®‎‏, Bayer HealthCare Pharmaceuticals‏, ברלין, גרמניה). 

SARAH הושק בדצמבר 2011, והגיוס אליו הסתיים בפברואר 2015.

SARAH, , שבמסגרתו טופלו 459 חולים ב-25 מרכזים רפואיים ברחבי צרפת, הוא המחקר הרנדומלי הגדול ביותר אי-פעם שבו בוצעה השוואה בין טיפול קרינה פנימית סלקטיבית או כל סוג אחר של טיפול המכוון ישירות לכבד לבין סטנדרט הטיפול המערכתי בסרטן כבד ראשוני.  כמעט 70% מהחולים במחקר SARAH סבלו מ-HCC בשלבים מתקדמים (Barcelona Clinic Liver Cancer stage C‏), כולל פקקת בווריד השער וללא פריסה חוץ-כבדית.  רוב החולים האחרים, נכשלו בשני מחזורים של טיפול TACE.

התוצאות של SIRveNIB‏, מחקר שנערך במקביל ביותר מ-360 חולי HCC מאזור אסיה הפסיפית, יוצג במסגרת הכנס השנתי של האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה קלינית ASCO)), שייערך בשיקגו ב-4 ליוני 2017.

מהי קרצינומה של הכבד (HCC)?

חולי HCC הם 90% מכלל האנשים שאצלם אובחן סרטן כבד ראשוני, שהוא הסרטן השישי הכי נפוץ בעולם, והסיבה השנייה הכי נפוצה למוות הקשור לסרטן.  HCC פוגעת בראש ובראשונה בחולי שחמת מכל סיבה, כולל דלקת כבד נגיפית, שימוש לרעה באלכוהול ומחלת הכבד השומני, והיא הסיבה ליותר מ-670,000 מקרי מוות ברחבי העולם מדי שנה.2  בקרב האנשים שנמצאים בסיכון ל-HCC, שכיחות המחלה גדלה בהדרגה עם ההזדקנות, והיא מגיעה לשיאה סביב גיל703.

ככלל, אצל שליש מהחולים בשחמת הכבד תתפתח HCC‏ במהלך חייהם.4

·         בעולם כולו ניתן לייחס כ-54% ממקרי ה-HCC לזיהום HBV (פוגע ב-400 מיליון איש), ואילו 31% מהם ניתן לייחס לזיהום HCV (פוגע ב-170 מיליון איש).3

·         באפריקה ובמזרח אסיה, את הפלח הגדול ביותר ניתן לייחס לזיהום HBV (60%), ואילו בעולם המערבי המפותח זיהום HCV כרוני הוא כנראה גורם הסיכון העיקרי.5,6

בנוסף לסיבות אלו, כיום סבורים שבקרב אחד מכל שמונה (12.8%) מהחולים ב-NASH‏ (‏non-alcoholic steatohepatitis) הסובלים משחמת תתפתח HCC‏.7 NASH שנחשבת באופן כללי למחלה שמתעוררת כתוצאה מסוכרת סוג 2, עמידות לאינסולין, השמנת-יתר, היפרליפידמיה ומתח גבוה הפכה לסיבה מספר אחת למחלות כבד במדינות מערביות.  התקדמות של NASH מגבירה דרמטית את הסיכון לשחמת, אי-ספיקת כבד ו-HCC.  על פי הסברה המקובלת, הדבר קשור למגפה הכלל-עולמית של סוכרת והשמנת-יתר.8

HCC מופיעה לעתים קרובות יותר בקרב גברים מאשר נשים, מלבד מאפריקה שבה יותר נשים חולות במחלה.2

מהי SIRT עם מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90?

SIRT עם מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 הוא טיפול מאושר בגידולים לא נתיחים בכבד. זהו טיפול פולשני מינימלי, שבמסגרתו מועברים מינונים גבוהים של קרינת בטא באנרגיה גבוהה ישירות אל הגידולים.  SIRT מוענקת לחולים על ידי רדיולוגים התערבותיים, שמעבירים דרך צנתר מיליוני מיקרו-ספירות שרף רדיואקטיביות (בקוטר 2060 מיקרונים) לתוך עורק הכבד, שמספק דם לגידולים.  באמצעות שימוש באספקת הדם לגידולים, המיקרו-ספירות מעבירות לגידולים בכבד באופן סלקטיבי מנת קרינה שגדולה פי עד 40 בהשוואה לרדיותרפיה קונבנציונלית, תוך שמירה על הרקמות הבריאות.

מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 אושרו לשימוש בארגנטינה, אוסטרליה, ברזיל, האיחוד האירופי (סימון CE), שווייץ, טורקיה ומספר מדינות באסיה, לטיפול בגידולים לא כריתים בכבד.  בארה”ב, מיקרו-ספירות השרף SIR-Spheres Y-90 קיבלו PMA (אישור לפני שיווק) מה-FDA, והן מותוות לטיפול בגידולים גרורתיים ובלתי נתיחים בכבד, שמקורם בסרטן המעי הגס, לצד כימותרפיה דרך עורק הכבד (IHAC) באמצעות FUDR (פלוקסורידין).

מקורות:

1.    Vilgrain V et al.  The International Liver Congress 2017 52nd annual meeting of the European Association for the Study of the Liver, J Hepatol 2017; 66 (Suppl 1): Abs. GS-012.

2.    Extrapolated from Ferlay J et al.  Globocan 2012. v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 14/April/2017.

3.    EASLEORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.  J Hepatol 2012; 56: 90843.

4.    Sangiovanni A et al.  Hepatology 2006; 43: 130310.

5.    Di Bisceglie AM.  Hepatology 2009; 49 (Suppl 5): S5660.

6.    Davis GL et al.  Proc (Bayl Univ Med Cent) 2008; 21: 26680

7.    White DL et al.  Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 134259.

8.    World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis, 2012.

SIR-Spheres® הוא סימן מסחרי רשום של Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd.