מחקר: קיפרוליס כטיפול הצלה בחולי מיאלומה נפוצה עם מחלה נשנית

במחקר רטרוספקטיבי תצפיתי רב מרכזי נמצאה יעילות ובטיחות של התרופה קיפרוליס (Carfilzomib ) כטיפול הצלה בחולי מיאלומה נפוצה עם מחלה נשנית ועמידה.  המחקר הישראלי פורסם בעיתון היוקרתי BJH (British Journal of hematology)  כשהוא מנתח את תוצאות היעילות והבטיחות בטיפול עם קיפרוליס (Carfilzomib ) בחולי מיאלומה נפוצה בשלב חוזר ועמיד לטיפול. החוקרים אספו נתונים של 135 חולים שטופלו בבתי חולים בישראל והציגו ממצאים של “העולם האמיתי” הכולל שילובי תרופות וניתוח מגמות המוסיפים מידע רב ערך למטפלים במחלה.

מיאלומה נפוצה (MM) מהווה כעשרה אחוז מכלל הממאירויות ההמטואונקולוגיות ובמרבית המקרים, עדיין נחשבת כמחלה ללא ריפוי. בעשור האחרון נוספו תרופות חדשות רבות לארגז הכלים שבידי הרופאים, הכוללות בין היתר תרופת חדשות ממשפחת מעכבי פרוטאזום, תרופות אימונומודולטוריות ועוד, אשר תרמו לשיפור משמעותי בהישרדות החולים. אף על פי כן,  עבור חולים עם מחלה נשנית ועמידה עדיין ישנו צורך רב בשיפור איכות ומשך התגובה לטיפול.

ה FDA אישר את התרופה קיפרוליס בקיץ 2012 תרופה מדור שני של מעכבי פרוטאזום, לטיפול בחולי מיאלומה נפוצה שמחלתם נשנתה ושקבלו בעבר לפחות שני קווי טיפול הכוללים טיפול בבורטזומיב ובתכשיר אימונומודולטורי. אישור זה ניתן בהסתמך על מחקר פאזה שניה בזרוע יחידה בה נמצא תגובה כוללת (ORR ) של 23.4% ומשך תגובה חציוני של 7.8 חודשים. בישראל החל הטיפול בתרופה זו במרץ 2013 כטיפול במסגרת תוכנית חמלה או באמצעות רכישה פרטית. בינואר 2014 התרופה הוכללה בסל הבריאות הממלכתי. מחקר ישראלי מקורי זה, בוחן מדדי מחלה ותופעות לוואי בקבוצת חולי מיאלומה נפוצה עם מחלה נשנית שטופלו גם הם בעבר בבורטזומיב ולפחות בתכשיר אימונומודולטורי אחד, בתקופה שבין מרץ 2013 ועד ל אפריל 2015 באחד מעשרה מרכזים רפואיים בישראל. התרופה ניתנה כטיפול יחיד או במשלב לפי החלטת הרופא המטפל.

הנתונים שבמחקר זה כוללים ממצאים לגבי 135 חולים בגיל ממוצע של 67.9 שנים (טווח 41-88 שנים), 64% מתוך 88.9%  מהחולים שמחלתם הוגדרה בשיטת ה ISS international staging) (system נמצאו בשלב 2 או 3 של המחלה. ביטויי המחלה השכיחים ביותר בעת התקדמות המחלה היו אנמיה ב- 72% מהחולים, כאבי עצמות ב- %  59.3 מהחולים, פלסמוציטומה שמחוץ למח העצם ב- % 23.5  ול- 3.7% הייתה לוקמיה משנית של תאי פלסמה. משך הזמן החציוני הממוצע מהאבחנה לתחילת הטיפול בקרפילזומיב היה 3.3 שנים כשהחולים קבלו חציון של 3 קווי טיפול (טווח של 1-7) לפני תחילת הטיפול. 60% מהחולים עברו השתלת מח עצם אוטולוגית ו 5.2% עברו גם השתלת מח עצם אלוגנאית. כל החולים עברו טיפול בבורטזומיב כש 80.7% גילו עמידות לטיפול בעברם . 93% מהחולים נחשפו ללנולידומיד בעברם וב 50% הטיפול האחרון היה במשלב הכולל לנולידומיד. 62% מהחולים טופלו בעבר בתלידומיד ו 4.4% בפומלידומיד כשבסה”כ 86.7% עמידים לאימידים בקו טיפולי קודם. מדובר עם כן בקבוצת חולים עם מחלה עמידה  לאחר קוי טיפול רבים ומורכבים.

חציון מחזורי הטיפול עם קרפילוזמיב היה 4 מחזורים (טווח של 3-22 מחזורים). מרבית החולים (79.3%) טופלו בהתאם למינון המומלץ של 20/27 מ”ג למ”ר. 5.1% מהחולים קבלו קרפילזומיב כצרופת יחיד, 43% במשלב עם תרופה נוספת, 46.7% במשלב הכולל שלוש תרופות ו 5.2% במשלב הכולל 4 תרופות. בכל החולים התרופה השנייה הייתה קורטיקוסטרואיד (בד”כ דקסמטאזון במינון של 10-40 מ”ג לשבוע). במשלב של שלוש תרופות התרופה השלישית היתה ציקלופוספמיד במינון שבועי של 250-900 מ”ג לשבוע. החולים שקבלו משלב של שלוש תרופות היו בממוצע יותר צעירים, עם פחות טיפולים קודמים ועם ערכים גבוהים יותר של המוגלובין, אלבומין וקצב סינון כלייתי. שיעור התגובה הכוללת היה 47.2% , כשחולה אחד השיג תגובה מלאה CR , 23.6% השיגו תגובה חלקית טובה מאוד VGPR ו 28.8% עם תגובה חלקית. מגמה של תגובה כוללת חזקה יותר נצפתה בחולים שקבלו משלב של 3 ויותר תרופות לעומת אלו שקבלו משלב של שתי תרופות או קרפילזומיב בלבד. בנוסף לכך ב 36.3% מ 11 החולים שהתחילו טיפול בקרפילוזמיב בלבד והועברו למשלב טיפולי של שלוש תרופות (תוספת של דקסמטאזון וציקלופוספמיד או מלפלן) נצפה שיפור בתגובה וכולם הגיעו לתגובה חלקית PR .

ניתוח רב משתנה לניבוי התגובה לטיפול הראה כי עמידות קודמת לבורטזומיב, ללנולידומיד או מספר רב יותר של קווי טיפול בעבר הינם בעלי השפעה שלילית על התגובה. לגיל, מין ודרגות חומרת המחלה (ISS ) לא היתה השפעה על התגובה לטיפול. עם זמן מעקב חציוני של 6.8 חודשים (בטווח של 0.3- 25.6 חודשים) משך התגובה החציוני הוא 8.4 חודשים, וארוך יותר באלו שקבלו משלב של שלוש תרופות מול אלו שקבלו משלב של שלוש תרופות (14.5 חודשים מול 7.1 חודשים). גם חציון ההישרדות ללא התקדמות היה ארוך יותר בקרב החולים שלהם ניתן משלב של שלוש תרופות.

לדברי עורכי המחקר ד”ר הילה מגן וד”ר אלי מוכתר: “תוצאות אלו מלמדות כי קרפילזומיב, בעיקר כאשר ניתן בשילוב עם תרופות אחרות, כדוגמת דקסמתזון ו/או ציקלופוספמיד, פעיל בכמחצית מחולים במיאלומה נפוצה שמחלתם נשנתה ו/או עמידה לטיפול. עמידות לטיפול נותרה עדיין מכשול משמעותי והובילה לירידה בתגובה לטיפול בקרפילזומיב. הדבר מחייב מציאת דרכים להתגבר על  מכשול זה כדוגמת תכשירים בעלי מנגנוני פעולה מגוונים, שילובי תרופות או שיטות שתאפשרנה איתור עמידויות לטיפול א-פריורי”. 

מבחינת פרופיל בטיחות שנצפה במחקר “העולם האמיתי” זה הרי שתופעות הלוואי הלא המטולוגיות השכיחות היו עיפות (77.8%) ודיספנאה (25.9%). 9% מהחולים סבלו מאי ספיקת לב חריפה, כשרובם בדרגת חומרה 3 ומעלה ונזקקו לאשפוז. באוכלוסיה זו מרובת טיפולי עבר שכיחות תופעות הלוואי ההמטולוגיות, החל מ 75.6% טרומבוציטופניה, 79.3% נויטרופניה. בחולים עם משלב של שלוש תרופות לא נצפה שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי שאינן המטולוגיות (לעומת שילוב של שתי תרופות) אך נצפה שעור גבוה יותר של תופעות לוואי המטולוגיות.

בדיון לגבי ממצאי המחקר מסבירים החוקרים את העלייה המגמתית בשימוש בתרופה הנובעת מהנגישות הרבה של התרופה לחולים הן בעת מתן החמלה והן לאחר הכללה בסל הבריאות הלאומי, ובכך העדר הטיה של בבחירה והצגת קבוצת נחקרים מאוזנת ורחבה. אחד התוצאים הבולטים שנצפה במחקר הינו הכפלה של התגובה הכוללת ORR העומד על כ 50% לעומת ממצא של 23.7% במחקר הפיבוטאלי של התרופה שהתמקד בשימוש בתרופת יחיד, מגמה הנובעת לדעת החוקרים משימוש בשילובי תרופות במרבית המקרים. אסטרטגיה זו של שילוב תרופות נמצאה כמגבירה את שיעורי התגובה במחקרים נוספים ולמרות שלא ניתן על סמך מחקר זה להסיק באופן חד משמעי על מספר התרופות האופטימלי במשלב כן ניתן להתרשם כי משך התגובה DOR הוכפל במשלב של שלוש תרופות לעומת משלב של שתי תרופות. במשלבים השכיחים במחקר זה נוספו לקיפרוליס ( (Carfilzomib גלוקוסטרואידים ואלקילטורים, אך בעתיד יש לצפות למשלבים נוספים שישפרו את התועלת לחולים.

עוד הוסיפו ד”ר מגן וד”ר מוכתר: “בעידן בו ברור יותר ויותר כי שילוב של התכשירים עם הפוטנטיות הכי חזקה כבר למן ההתחלה הינה אסטרטגיה שמובילה לתועלת הישרדותית, נראה כי שילוב קרפילזומיב עם תכשירים פוטנטיים אחרים כבר מקו הטיפול הראשון צפוי להביא לתועלת הישרדותית נוספת. עם-זאת, הדבר מחייב הערכה מסודרת במסגרת מחקר קליני על-מנת לאשש הערכה זו ולאפשר הערכה מדוקדקת של הרעילות הטיפולית. מחקר עם עניין מיוחד בהקשר זה המתנהל בימים אלו (NCT01863550 ) הינו פאזה שלישית של ה-Eastern Cooperative Oncology Group המשווה את השילוב VRD (ולקייד, רבלימיד, דקסמתזון) מול KRD (קרפילזומיב, רבלימיד, דקסמתזון) בחולים עם אבחנה חדשה”.

הכותבים הם ד”ר אלי מוכתר, המרכז הרפואי רבין, בי”ח בילינסון. רופא במערך המטולוגי וד”ר הילה מגן נתיב, מרכזת המרפאה למיאלומה במרפאה ההמטואונקולוגית, מרכז דוידוף, המרכז הרפואי רבין, בי”ח בילינסון.