במאמר שפורסם בכתב העת Clinical Endocrinology מדווחים כרמית ליברודר, פרופ’ צדיק ושות’ מהמרכז הישראלי לבקרת מחלות והמכון האנדוקריני בבית החולים שניידר, ומבית חולים קפלן, על תוצאות מחקר חדש, מהם עולה כי טיפול בהורמון גדילה בילדות אינו מלווה בעליה בסיכון לתמותה או היארעות מחלות ממאירות בחולים בסיכון נמוך. בחולים עם גורמי סיכון קודמים תועד סיכון מוגבר לתמותה ומחלות ממאירות.

במסגרת המחקר ביקשו החוקרים לבחון את היארעות מחלות ממאירות ומקרי תמותה בטווח הארוך בקרב חולים שטופלו בהורמון גדילה רקומביננטי במהלך הילדות בישראל. מדובר במחקר מבוסס-אוכלוסייה, כאשר הנתונים התבססו על מאגר ארצי שהוקם בשנת 1988. נתוני התמותה היו זמינים עד 31 בדצמבר, 2014. נתוני היארעות מחלות ממאירות היו זמינים עד 31 בדצמבר, 2012.

מדגם המחקר כלל את כל החולים עד גיל 19 שנים, שאושרו לטיפול בהורמון גדילה רקומביננטי במהלך השנים 1988-2009. החולים סווגו לשלוש קטגוריות סיכון, על-בסיס הגורם ברקע שהוביל להפרעה בציר הורמון גדילה.  התוצא העיקרי כלל את שיעורי התמותה מכל-סיבה והיארעות מחלות ממאירות, שחושבו על-בסיס שנות-אדם בסיכון.  לצרכיי השוואה, החוקרים חישבו את שיעורי SMR (Standardized Mortality Ratio) ו-SIR (Standardized Incidence Ratio), על-בסיס האוכלוסייה הכללית בישראל.

מדגם המחקר כלל 1,687 חולים בקטגורית סיכון נמוך ו-440 חולים בקטגוריית סיכון בינוני. בקבוצת המשתתפים בסיכון נמוך (דווח על 4 מקרי תמותה מתוך 1687 נבדקים) , שיעורי התמותה מכל-סיבה והיארעות מחלות ממאירות לא הייתה שונה משמעותית מהצפוי באוכלוסייה הכללית (SMR = 0.81, 95% CI 0.22-2.08 ו-SIR=0.76, 95% CI 0.09-2.73). בקטגוריית הסיכון הבינוני (שם דווח על 7 מקרי תמותה מתוך 440 המשתתפים) שיעורי התמותה מכל-סיבה והיארעות מחלות ממאירות היו גבוהים יותר משמעותית מהצפוי (SMR = 4.05, 95% CI 1.62-8.34 ו-SIR = 4.52, 95% CI 1.22-11.57). יש לציין שקבוצות הסיכון הגבוה כללו ילדים שהיו מלכתחילה בסיכון מוגבר לתמותה כמו מחלת טרנר ועוד.

החוקרים מציינים כי המגבלה העיקרית  של מחקר אוכלוסייה לאומי זה הוא העדר המידע באשר למשך הטיפול ב- rhGHוהמינונים שבהם נעשה שימוש. בנוסף, הם מציינים גם שההשוואה נעשתה מול אוכלוסייה בריאה ולא של ילדים עם אותן התוויות שלא טופלו בהורמון גדילה.

החוקרים מסכמים וכותבים כי ממצאי המחקר מעידים כי אין סיכון מוגבר לתמותה או היארעות מחלות ממאירות בעקבות טיפול בהורמון גדילה רקומיבננטי בחולים בסיכון נמוך. עם זאת, תועד סיכון מוגבר משמעותית לתמותה ולהיארעות ממאירות בחולים בסיכון בינוני וגבוה (שכאמור, גורם לכך שאותם ילדים נמצאו מלכתחילה לסיכון מוגבר לתמותה וממאירות ללא תלות בטיפול בהורמון גדילה).

Clinical Endocrinology (2016) 85, 813818

ביקשנו מאחד מהמחברים, פרופ’ צדיק , להוסיף התייחסותו והערותיו לממצאים, ולהלן התייחסותו :

מערכת הורמון גדילה (GH)- I IGF- משפיעה על תהליך הגדילה בו מתרבים תאים. על כן שנים רבות הסקרנות המדעית של שתי אוכלוסיות מתרכזת במחקר של תהליך הגדילה והתרבות התאים והסכנות התמונות בו. א) המדענים  העוסקים בסרטן אמנם נמצא קשר בין מערכת ה- GH–IGF  להתפתחות סוגי סרטן שונים (1-3) קולטנים  ל I–IGF ול- GH נמצאו בגידולים שונים. ל GH ו- IGF פעילות  מיטוגניות ואנטי אפופטוטיות  בתאים נורמליים ובתאים סרטניים. בנוסף לכך עיכוב המסלול של שני הורמונים אלה גרם לירידה בשכיחות של הופעת והתקדמות גידולים (4). ב) האנדוקרינולוגים הנותנים הורמון גדילה כטיפול מודאגים ממתן הורמון גדילה למחלימים מסרטן. סטטיסטית לא הייתה עליה בשכיחות חזרת הגידול הראשוני במטופלי הורמון גדילה (5). מבחינת השפעה על תאי מח עצם אנושיים, מתן הורמון גדילה ו IGF גרמו לפרוליפרציה של תאי מח עצם אצל חולים בלאוקמיה פעילה אך לא של תאי מח עצם בחולי לאוקמיה ברמיסיה.(  6-7) . יש סקרים  המתבססים על דיווחי רופאים שבחולים שלהם הופיעו תופעות לוואי ואו גידולים. אך אלה דיווחים וולונטריים ויתכן ולא כל הרופאים דווחו על כל התופעות. כך שיש חשיבות של סקרים ארציים שאינם מסתמכים על דיווחים וולונטריים או על סקרים התלויים בחברות תרופות. מחקרים ארציים ואיכותיים על כל המטופלים יפתרו את בעיית שלמות המידע ואמינותו. מתוך נקודת ראות זו החל איסוף נתונים באירופה על ידי 8 מרכזים לאומיים. נאסף המידע מ  1985 עד 1997. צרפת הייתה אחד מ שמונת המרכזים. היא לא חכתה להשלמת כל המחקר ויצאה ראשונה בפרסום שזרע דאגה בכל העולם (8). צרפת דווחה עליה בשכיחות סרטן ועליה בתמותה. פרסומים למען כותרות דווחו על עליה ב 50% בסרטן אבל לא דווחו במספרים. פרסום אמין היה צריך לדווח על עליה בתמותה של 0.33%. זה כ 4 שנים שחדשה זו מככבת בספרות ובכל הכנסים הקרובים לנושא ופרושה בעייתי.

בעקבות הפרסום בצרפתי הראשון באו פרסומים מיתר מרכזי המחקר בהם התוצאות שונות לחלוטין מהתוצאות הצרפתיות (9). השוני מעלה תמיהה ומהווה נושא לוויכוחים.

בעקבות פרסומי הסכנות בטיפול בהורמון גדילה הוחלט לנתח את תוצאות הטיפול בארץ. בסיס המידע כבר היה קיים. בדצמבר 1988 התחילה לפעול וועדת הורמון גדילה שמינה מנכ”ל משרד הבריאות. תפקידה היה לאשר כל טיפול בהורמון גדילה הניתן בארץ מסל הבריאות . מתחילת פעולת הוועדה במשך 21 שנים כל בקשה  הופנתה לפרופ’ צבי צדיק, נבדקו נתוניה ושלמותה כאשר הבקשה הייתה מושלמת  ומתאימה לטיפול, ניתן אישור לטיפול ע”י הוועדה. נתונים אלה הועברו בהמשך למרכז לבקרת מחלות בתל השומר שהייתה לו גישה לרישומים הארציים לתמותה ותחלואה מסרטן ועל כן הייתה יכולת להשוות את נתוני ישראל לדיווחים שהתפרסמו בעולם..

מאז פרסום SAGhE הוויכוחים על בטיחות הטיפול בהורמון גדילה לא פסקו. בכנס האיגוד האנדוקריני האמריקאי ENDO 2016 התקיים ויכוח בין CAREL המייצג את העמדה הצרפתית שדיווחה על עליה בתמותה (ב 0.33%)  במטופלים חסרי הורמון גדילה, בילדים שנולדו קטנים למשך ההריון ללא חוסר בהורמון גדילה ובילדים נמוכי קומה ללא חסר בהורמון גדילה המכונים קומה נמוכה אידיופטית. דווחו 3 מקרים של גידולי  עצם, תמותה מגורמים קרדיווסקולריים. כמו כן דווחו הצרפתים שמינון מעל 0.05 מגרק”ג משקל גוף קשור לעליה בתמותה.  ROSENFELD יצג את העמדה האמריקאית שלא היה לה ביטחון במסקנות המחקר הצרפתי, אם כי אינה מתעלמת ממנו. הבעיות הנראות במחקר ה SAGhEהן חוסר קבוצת ביקורת אמיתית. קבוצת הביקורת ששמשה בכל המחקרים היא האוכלוסייה “הנורמלית, הבריאה” שאינה ביקורת מתאימה לאוכלוסיות מטופלי הורמון הגדילה. לחלק מהאוכלוסיות יש גורמי תחלואה וסיכון לתמותה ולגידולים. דיווחי התמותה לא כולם היו אמינים ומלאים. חלקם היו מתעודות פטירה שאינן מדויקות בדיווח על סיבת המוות והיכולת לקשר את המוות לטיפול בהורמון גדילה.. בנוסף לכך לא ברור מדוע קיים ההבדל בשכיחות הגידולים והתמותה בין זו של צרפת ליתר המדינות שהשתתפו במחקר. יש לציין שלאור שאלות אלה לגבי הפגמים בדיווח והשוני בתוצאות בין צרפת ליתר הארצות, לא הייתה הכרעה בוויכוח בין קבוצת כראל לקבוצת רוזנפלד, אבל נאמר שיש לשקול את יחס הסיכון לתועלת בקבוצות המטופלים השונות. כלומר זו נשארה החלטת הרופא הבודד. .באשר לתוצאות איסוף הנתונים בישראל: המטופלים חולקו ל3- קבוצות סיכון כפי שנעשה במחקר האירופאי: 1)סיכון נמוך: חוסר אידיופטי של הורמון גדילה ותינוקות שנולדו קטנים למשך ההריון

2) סיכון בינוני: חוסר אידיופטי של מספר הורמונים של ההיפופיזה, תסמונות מוגדרות כמו טרנר ופרדר ווילי לכולם סיכון מוגבר לממאירות ואו תמותה. 3) סיכון גבוה: גידול קודם ואי ספיקת כליות. בארץ נכללו בניתוח קבוצת סיכון נמוך חוסר הורמון גדילה אידיופטי  וילדים שנולדו קטנים למשך ההריון ובקבוצת הסיכון הבינוני תסמונת טרנר, חוסר אידיופטי של מספר הורמונים של ההיפופיזה, ותסמונת פרדר ווילי. התחלואה והתמותה בקבוצת הסיכון הנמוך לא הייתה שונה מאשר באוכלוסייה הכללית בישראל, בעוד שהתחלואה והתמותה בקבוצת הסיכון הבינוני הייתה גבוהה  מאשר באוכלוסייה הכללית בישראל. התוצאות שדווחו בישראל שונות מהמחקר הצרפתי ומתאימות לתוצאות של יתר ארצות אירופה ומתאימות גם  לסקר NHCGS משך 20 שנה, 55000 מטופלים (10) ולסקר גדול נוסף (11). ושני סקרים ע”י חברות , אך קצרות טווח 3.5-4 שנים (12,13).

נשארה לסיום לנו הקלינאים מה לעשות עם המטופלים הצובאים על פתחנו ומבקשים טיפול בהורמון גדילה. ה FDA לא הוציא הערת אזהרה, אזהרת סיכון מהטיפול בהורמון גדילה בקבוצות המטופלים שהשתתפו במחקר. מהנימוקים המוזכרים לעיל, אך הזהיר לא להעלות מינון מעל הטווח המותר של 0.05 מגרק”ג משקל ליום.  בחסרי הורמון גדילה, ברור לנו שהם זקוקים להורמון גדילה מבחינה מטבולית וחוסר טיפול גם הוא גורם סיכון לתחלואה. במקרים גבוליים ההכרח נתון לשיקולי הרופא. בקבוצות הנמצאות בסיכון בינוני, ואין חסר בהורמון גדילה, יש צורך בהחלטה על היחס בין סיכון לתועלת. המשפחה צריכה לקחת חלק בהחלטה, אך לעיתים מבקשים שאנו נהיה הפוסק האחרון. שאלה שכיחה: “דר’ מה היית עושה עם זה היה הילד שלך?”הדבר בולט בטיפול בקומה נמוכה אידיופטית (ISS). חלק בלחץ לקבל טיפול בהורמון גדילה הוא ביוזמת הרופאים המודיעים למשפחה שאחוזון 10 הוא קומה נמוכה. ה- FDA אישר טיפול ב ISS ל ילדים הנמוכים מאחוזון 3. האיגודים של אנדוקרינולוגיה של ילדים העלו את הרף לאחוזון 3 וחלק מהמרכזים בארץ מסבירים שאחוזון 10 הוא נמוך ומעלים את הלחץ למרות שלא ניתן לתת לילדים אלה טיפול בהורמון גדילה. למרות ש הFDA אינו מזהיר מפני הפרסום על סיכון מוגבר ואינו אוסר על הטיפול אחריותנו לגלות להורים את קיום הפרסום וקיום פרסומים מנוגדים.  מבין השיקולים לטיפול יש לקחת את מרחק הילד מהגבול התחתון של הנורמה. אם הוא מרוחק באופן בולט מהנורמה את מצבו הנפשי בעיתי לועגים לו, בטחונו העצמי נמוך, קשה לו להשתלב בחברה יש שיקול בעד טיפול אם ההורים לוחצים לכיוון. חלק מההורים לוחצים כדי “שהילד לא יהיה במצוקה כמו שאנחנו היינו”. חלק מההורים רוצים “שהילד לא יאמר אחרי שנים שלא עשינו דבר לשפר את מצבו” תמיכה נפשית ואמצעים להגדלת הביטחון העצמי לעיתים מורידים את הלחץ לטיפול. תחזית הגובה הסופי  ב ISS היא לפי הספרות, תוספת ממוצעת של 5-5.5 ס”מ רופא שעומד בפני המטופלים האלה בתום טיפול של שנים צריך לעמוד בפני המשפחה ולומר זה מה שיש ולראות את התסכול שהילד אינו גבוה , אלא פחות נמוך. שיקול בעד טיפול הוא היכולת להעלות את הילדה לתחום הנורמה ולקנות שנים של שקט עד החתבגרות. בילדים עם סיכון לסרטן, לתמותה גם ההורים וגם הרופא יצטרכו לעמוד בפני המצב הקשה שאנחנו הבאנו מצב זה על ילד בריא וכדאי היה שישאר נמוך וחי. אין פתרונות כעת ועל כל מטופלת יש לדון בנפרד בהתיחסות ליתרונות והחסרונות

1. Swerdlow AJ, Higgins CD, Adlard P, Preece MA 2002 Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959-85: a cohort study. Lancet 360:273-277

2. Cohen P, Clemmons DR, Rosenfeld RG 2000 Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Horm IGF Res 10:297305

3. Chhabra Y, Waters MJ, Brooks AJ 2011 Role of the growth hormone-IGF-1 axis in cancer. Expert Rev Endocrinol Mtab 6:71-84

4. Guevara-Aguirre j, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW, Hwang D, Martin-Montalvo A, Saavedra J, Ingles S, de Cabo R, Cohen P, Longo VD 2011 Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transi Med 3:70ra13

5. Robison LL, Armstrong GT, Boice JD, Chow EJ, Davies-SM, Donaldson SS, Green DM, Hammond S, Meadows AT, Mertens AC Mulvihill JJ, Nathan PC, Neglia JP, Packer RJ, Rajaraman P, Sklai CA, StovallM, Strong LC, YasuiY, Zeltzer LK 2009 The Childhooc  M.

Cancer Survivor Study: a National Cancer Institute-sponsored resource for outcome and intervention research. J Clin Oncol 27 2308-2318

6. Estrov Z, Meir R, Barak Y, Zaizov R, Zadik Z.Human growth hormone and insulin-like growth factor-1 enhance the proliferation of human leukemic blasts. J Clin Oncol. 1991 Mar;9(3):394-9.39

7. Zadik Z, Estrov Z, Karov Y, Hahn T, Barak Y. (1993) The effect of growth hormone and IGF-I on clonogenic growth of hematopoietic cells in leukemic patients during active disease and during remission–a preliminary report. J Pediatr Endocrinol. 1993 Jan-Mar;6(1):79-83.

8. Carel JC, Ecosse E, Landier F, Meguellati-Hakkas D, Kaguelidou F, Rey G, Coste J.Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):416-25. doi: 10.1210/jc.2011-1995.

9. Sävendahl L, Maes M, Albertsson-Wikland K, Borgström B, Carel JC, Henrard S, Speybroeck N, Thomas M, Zandwijken G, Hokken-Koelega A.Long-term mortality and causes of death in isolated GHD, ISS, and SGA patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium, The Netherlands, and Sweden: preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):E213-7.

10. Bell, J., Parker, K.L., Swinford, R.D. et al. (2010) Long-term safety of recombinant human growth hormone in children. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 95, 167-477.

11. Christiansen, J., Bengtsson, B., Thorner, M. et at. (2001) Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration: statement from the Growth Hormone

12 Wilton, P.,, Mattsson, A.F. & Darendeliler, P. (2010) Growth hormone treatment in children is not associated with an increase in the incidence of cancer: experience from KIGS (Pfizer International Growth Database). The journal of Pediatrics, 157, 265-270.

13 Mo, D., Hardin, D.S., Erfurth, E.M. et al. (2014) Adult mortality or morbidity is not increased in childhood-onset growth hormone deficient patients who received pediatric GH treatment: an analysis of the Hypopituitary Control and Complications Study (HypoCCS). Pituitary, 17, 477-485. Research Society. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86, 1868-1870. -4