(*) פרופ’ דניאל זיידמן, יו”ר החברה הישראלית לאמצעי מניעה ובריאות הרבייה,

אגף נשים ויולדות, המרכז הרפואי שיבא תל השומר,

והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

מה הן גלולות דור רביעי?

במשך 50 השנים האחרונות נעשה מאמץ מתמשך לשפר את הגלולות המשולבות למניעה היריון, כך שיהיו בטוחות יותר והשימוש בהן ילווה בפחות תופעות לוואי.  השינוי המוכר ביותר, כלל הפחתה דרמטית במינון המרכיב האסטרוגני בגלולה, האתניל אסטרדיול, מ- 100 עד 150 מק”ג בשנות הששים, לרמה המקובלת כיום בגלולות במינון “נמוך”, קרי 15 עד 35 מק”ג. במקביל פותחו פרוגסטינים חדשים שאמורים להיות דומים יותר לפרוגסטרון הטבעי (שלא ניתן לתת אותו בגלל ספיגה לא טובה במתן פומי).  כמעט כל הגלולות למניעת היריון שמשווקות כעת בישראל מכילות פרוגסטינים מהדור השלישי, שהינם נגזרות של 19-נורטסטוסטרון (דזוגסטרל וגסטודן). לגלולות מהדור השני, כמו אלו שמכילות לוונורגסטרל, גם הוא נגזרת של 19-נורטסטוסטרון, יש ייצוג בישראל רק בגלולה משולבת אחת , לא נפוצהה (מיקרוגינון).  שתי הגלולות החדשות ביותר, שמייצגות את הדור הרביעי של הגלולות וששיווקם החל בישראל לפני כעשור, הן היסמין ולאחריה היאז.  שתי הגלולות מכילות לראשונה פרוגסטין חדש, דרוספירנון, נגזרת של ספירונלקטון.  הגלולות נבדלות במינון האתניל אסטרדיול (30 מק”ג ביסמין ו- 20 מק”ג ביאז) ובאופן הנטילה (21 יום ברצף ושבוע הפסקה ביסמין מול 24 יום ברצף וארבעה כדורי אינבו ביאז).

האם הגלולות מהדור הרביעי טובות יותר?

לדרוספירנון שמצוי בגלולות מהדור הרביעי תכונות ייחודיות. ראשית, בהיותו נגזרת של תכשיר משתן מוכר ספירונלקטון, מסתבר שהוא בעל תכונות אנטימי-נרלוקורטיקואידיות משמעותיות. הדרוספירנון חוסם את הקולטנים לאלדוסטרון בכליות וכך מוביל לעליה בהפרשת נתרן ומים ולאצירה קלה של אשלגן.  לנשים שסובלות מתופעות לוואי של המרכיב האסטרוגני בגלולה, קרי אצירת נוזלים שגורמת לתחושת מלאות בבטן, גודש בחזה ועליה במשקל, הוספת פרוגסטין בעל תכונות אנטי-מינרלוקורטיקואידיות עשויה להקל בחומרת תופעות הלוואי. לנשים עם גורמי סיכון להיפרקלמיה, כגון אי ספיקת כליות חמורה, הגלולה לא מתאימה. יתרון נוסף של הדרוספירנון הוא בכך שנמצא שיש לו השפעה אנטיאנדרוגנית ישירה דרך התחרות על הקשירה לקולטנים האנדרוגנים, בעוד שאין לו השפעה אנדרוגנית משל עצמו.  כלומר, לדרוספירנון יש השפעה אנטיאנדרוגנית ברורה, שעשויה להועיל מאד לנשים עם אקנה ושיעור יתר. ישנם גם מחקרים שמורים שגלולות עם דרוספירנון משפיעות לטובה גם על תופעות קדם מחזור קשות (PMDD ). ואכן בהתאם, הגלולה יאז קבלה התוויה לטיפול באקנה בינוני וב- PMDD, באותן נשים שבחרו את הגלולה כאמצעי המניעה שלהן.

מאחר שאין בנמצא מחקרים רבים שמשווים ישירות גלולות של הדור השלישי והרביעי, הרי שלא ניתן לקבוע שגלולות מהדור הרביעי טובות יותר, אך ברור שיש להן תכונות ייחודיות שעשויות להיות משמעותיות עבור חלק מהנשים.  סביר להניח שהפופולאריות העצומה של גלולות הדור הרביעי בארה”ב, באירופה ובישראל, לא נובעת רק ממאמצי שיווק מוצלחים של היצרן, אלא גם מהניסיון של רופאים רבים באשר ליעילות, לבטיחות ולמיעוט תופעות הלוואי של גלולות אלו.  ידוע שלגלולות מהדור השני יש תכונות אנדרוגניות חזקות יותר בהשוואה לגלולות מהדור השלישי והרביעי, ולכן הן אינן מתאימות לכול המטופלות, ובעיקר לצעירות ביניהן.  נמצא, בישראל ובעולם, ששיעור תופעות הלוואי הוא הגורם החשוב ביותר להבטחת היענות הנשים והתמדה בנטילת גלולות.

האם הגלולות מהדור הרביעי מסוכנות יותר?

כבר לפני למעלה מ- 40 שנה פורסמו מחקרים שמורים כי המינון של המרכיב האסטרוגני בגלולות קובע במידה רבה את הסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בנשים שנוטלות גלולות.  בהתאם הוכח שהפחתה גדולה במינון המרכיב האסטרוגני הובילה לירידה משמעותית בסיכון לטרומבואמבוליזם.  בשנים האחרונות גברה ההכרה שיתכן וגם לפרוגסטין שבגלולה יש השפעה על רמת הסיכון לטרומבואמבוליזם.  לותיקים שבינינו זכורה היטב “בהלת הגלולות דור שלישי”, כאשר בשנות התשעים הופיע גל של פרסומים שהורו לכאורה שגלולות שהכילו פרגוסטינים מהדור השלישי, והיו חדשות באותה עת, קשורות בסיכון יתר לטרומבואמבוליזם.  הפאניקה שהתעוררה באותה עת בעקבות הדיווחים בנושא באמצעי התקשורת, הובילה לעליה ניכרת בדרישה להפסקות הריון עקב הפסקה חפוזה ולא אחראית בשימוש בגלולות למניעת היריון.  שורה של תביעות משפטיות ומחקרי מעקב הוליכה למסקנה שיתכן ונטילת גלולות מהדור השלישי אכן כרוכה בעליה בשיעור הסיכון לטרומבואמבוליזם, אך מדובר בעליה אבסולוטית קטנה, שהביטוי שלה הועצם מאד בשל הנטייה לתת לנשים עם גורמי סיכון גלולות “חדשות” מהדור השלישי, שנתפסו בתחילה כבטוחות יותר.  עם הכנסת הגלולות החדשות בנות הדור הרביעי לשיווק נרחב נעשה מעקב אחר בטיחותן ביחס לסיכון לטרומבואמבוליזם.  לאחר מספר דיווחים חיוביים, התפרסמו לאחרונה מחקרים שהגיעו למסקנה הפוכה, ועוררו דאגה ביחס לרמת הסיכון לטרומבואמבוליזם בקרב נשים שנוטלות גלולות “דור רביעי” המכילות דרוספירנון.       

מה אומרים המחקרים בנושא גלולות המכילות דרוספירנון והסיכון לטרומבואמבוליזם?

בשנת 2007 פורסמו שני מחקרים פרוספקטיביים שעקבו אחרי קבוצות גדולות של נשים, באירופה (מחקר EURAS ) ובארה”ב (מחקר Ingenix ), שנטלו גלולות המכילות דרוספירנון. המחקרים בוצעו אומנם, במענה לדרישות הגופים הרגולטורים, במימון יצרנית הגלולות, אך נערכו על ידי מוסדות מחקר עצמאיים.  שני המחקרים הראו שאין הבדל בסיכון כאשר משווים נשים שנטלו גלולות המכילות דרוספירנון לעומת גלולות אחרות, כולל גלולות דור שני, שמכילות לוונורגסטרל.  כעבור שנתיים פורסמו שני מחקרים ב- BMJ , מחקר של Lidegaard שהתבסס על מאגר נתונים לאומי בדנמרק ומחקר של Vlieg שהיה מחקר מקרה-בקרה שהסתמך על שש מרפאות מעקב אחר נוגדי קרישה בהולנד.  המחקרים הראו סיכון גבוה פי 1.5 עד 2 לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון בהשוואה לנשים שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל. כעבור שנה, ב- 2010, פרסם Dinger תוצאות של מחקר מקרה-בקרה שנערך בגרמניה, ולא הראה כל הבדל בסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו המכילות לוונורגסטרל.  בשנת 2011 שוב התפרסמו שני מחקרים ב- BMJ , מחקר אחד מאנגליה של Parkin ומחקר שני של Jick מארה”ב, שדיווחו על סיכון גבוה פי 2 עד 3 לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל.

בתגובה לממצאים הסותרים של המחקרים הללו נערכו מספר מחקרים נוספים.  מחקר אחד מומן על ידי רשות המזון והתרופות של ארה”ב (FDA ) ונערך בקרב נשים המטופלות ב”קופות חולים” בארה”ב.  המחקר מצא עליה של כ- 70% בסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל.  מחקר נוסף, שהתפרסם לאחרונה, היה מחקר שמומן על ידי יצרנית התרופה (באייר) ובו התבקש Lidegaard לחזור ולנתח את תוצאות מחקרו הקודם, בהתאם להשגות היצרן על פגמים בשיטות המחקר.   גם במחקר זה, שרק בחלקו מילא אחר דרישות היצרן, נמצא סיכון גבוה פי 2 עד 3 לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל.

אם מחקר שמומן על ידי ה- FDA עצמו הראה על עליה בסיכון, מדוע נותרה מחלוקת עזה?

מאורע של טרומבואמבוליזם ורידי הוא אירוע נדיר מאד, כ- 10-4 מקרים לכל 10,000 שנות אישה. בהתאם, אין כל אפשרות מעשית לערוך מחקר אקראי מבוקר, לנוכח מאות אלפי המקרים שידרשו לשם הערכת רמות הסיכון.  מומחי ה- FDA פרסמו שהם מודעים היטב לקושי להוציא מסקנות חד משמעיות, לנוכח הבעיות המתודולוגיות הרבות של מחקרי מקרה-בקרה ומחקרי עוקבה לא אקראיים, שניסו לבדוק את הקשר בין נטילת גלולות שונות והסיכון לטרומבואמבוליזם.  יתרה מזאת, מומחי ה- FDA מציינים כי אין גורם בודד שיכול לבדו להסביר את התוצאות הסותרות של המחקרים השונים.

מומחי ה- FDA  גם מדגישים כי המחקרים ביחס לגלולות שמכילות דרוספירנון מצאו לכאורה עודף סיכון בעיקר ביחס לגלולות דור שני, אך לא בהשוואה לגלולות דור שלישי.  כמו כן, כל המחקרים בוצעו עבור יסמין (ותכשירים גנרים דומים) ולא עבור יאז. 

מה הן המגבלות המתודולוגיות של המחקרים השונים?

הבעיה הראשונה היא האמינות של האבחנה שבבסיס המחקרים, קרי האבחנה של התרחשות מאורע של טרומבואמבוליזם ורידי. יש לזכור, שהאבחנה שמשמשת במחקרים מתקבלת בד”כ  מרישומים במאגרי מידע ממוחשבים, ולא תמיד ברור האם האבחנה מתייחסת לחשד למאורע או לאבחנה ודאית לאחר בדיקות מקיפות.  שנית, תוקף והיארעות האבחנה מותנה ברמת המודעות של הרופא שמפנה את האישה לבדיקות ובסוג והיקף בדיקות הדימות שהמטופלת עוברת.  בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי ביכולת לאבחן קרישי דם, בזכות זמינות גבוהה של מכשירי דופלר בחדרי מיון ומרפאות, דבר שעלול לשנות את שיעורי האבחון.

בעיה נוספת היא שלא תמיד ברור האם הגלולות שנתנו אכן ניטלו על ידי האישה. ידוע, שתיעוד  במאגר הנתונים הממוחשב על כך שהרופא הנפיק מרשם לגלולה מסוימת, לא  מורה תמיד שהאישה אכן נטלה בפועל את הגלולה שנרשמה עבורה.

איזה סוגים של הטיות זוהו במחקרים?

מומחים לאפידמיולוגיה וחוקרי ה- FDA זיהו מספר מקורות להטיה שמקשים מאד על קביעת התוקף של הממצאים שדווחו.  ראשית, ידוע שהסיכון הגבוה ביותר לטרומבואמבוליזם הוא בשנת השימוש הראשונה בגלולות.  ברור שתרופות חדשות ניטלות יותר על ידי משתמשות חדשות בהשוואה לגלולות שמצויות זמן רב בשוק.  גם נשים שמחליפות את סוג הגלולה מצויות בסיכון יתר לטרומבואמבוליזם, וגם כאן יש נטייה להחליף תרופות “ותיקות” דווקא בגלולות “חדשות”.  שנית, תיתכן הטיה בבחירת המטופלות, זאת מאחר שנשים שמשתמשות בפעם הראשונה בגלולות כוללות כקבוצה יותר נשים בסיכון, בגלל שהקבוצה כוללת נשים שטרם זוהו אצלם גורמי סיכון, כמו טרומבופיליה.  שלישית, קיימת לעתים הטיה במתן המרשם, מאחר שרופאים נוטים לתת לנשים עם יותר גורמי סיכון, כמו עודף משקל או עישון, גלולות חדשות שנתפסות כבטוחות יותר.

בדיון הועדה המייעצת של ה- FDA  צוין כי ההבדלים בממצאים בין המחקרים נראים כתלויים בעיקר באוכלוסיה שנחקרה, בהגדרה של החשיפה וביכולת של המחקר לתקן עבור משתנים מגבילים ידועים (כמו גיל האישה, משך השימוש בגלולה, משקל האישה או עישון).

יש לזכור שגם ממצא מחקרי, שמורה בברור שנשים שלוקחות גלולות מסוג מסוים מצויות בסיכון יתר לטרומבואמבוליזם, אינו מוכיח שקיים קשר נסיבתי בין הגלולות למאורע שנצפה ( “Correlation does not imply causation” ). כלומר, אם יותר נשים עם גורמי סיכון ומשתמשות חדשות נוטלות גלולה מסוימת, צפוי שיתרחשו יותר מאורעות של טרומבואמבוליים בקבוצה זו, ללא כל קשר להרכב ההורמונים בגלולה.  הדבר תומך בתצפית, שמאז שהוחל בשיווק גלולות דור שני המכילות לוונורגסטרל בשנת 1972, גלולות שהכילו פרוגסטין חדש נמצאו באופן עקבי בסמוך לאחר תחילת שיווקן כבעלות קשר לסיכון מוגבר לטרומבואמבוליזם.

איזה ממצאים נוספים השפיעו על החלטות ה- FDA ?

בעוד שמחקרים מסוימים מצאו לכאורה עליה משמעותית בסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שנטלו גלולות המכילות דרוספירנון, הרי שגלולות אלו נמצאו דווקא בטוחות יותר בהשוואה ללוונורגסטרל ביחס לשיעורי טרומבואמבוליזם עורקי ותמותה!

למשל, במחקר שנערך במימון ה- FDA נמצאה היארעות טרומבואמבוליזם עורקי של 11.3 בהשוואה ל- 16.2 לכל 100,000 שנות אישה, בקרב נשים שנטלו גלולות המכילות דרוספירנון לעומת גלולות המכילות לוונורגסטרל.  בדומה, המחקר שנערך במימון ה- FDA מצא שיעור תמותה של 24.7 מול 45.0 לכל 100,000 שנות אישה בקרב נשים שנטלו גלולות המכילות דרוספירנון לעומת גלולות המכילות לוונורגסטרל. 

מדוע כינס ה- FDA ועדת מומחים מטעמו ?

בעקבות שורת המאמרים שהופיעו ב-  BMJ   והצביעו על קשר אפשרי בין גלולות המכילות דרוספירנון וסיכון מוגבר לטרומבואמבוליזם התעוררה תהודה ציבורית גדולה.  אמצעי התקשורת טרחו להבליט את התצפיות המדאיגות, תוך התעלמות מהשאלות המתודולוגיות המסובכות שהתעוררו ביחס לתקפות המסקנות וכמובן ללא התייחסות של ממש למחקרים אחרים שדווקא הצביעו על בטיחות הגלולה.  השיח הציבורי ותוצאות המחקרים לא נעלמו מעיניהם של עורכי הדין בארה”ב, שהגישו בהמוניהם למעלה מעשרת אלפים תביעות נזיקין כנגד יצרני הגלולות.  הלחץ הציבורי לא הותיר ברירה וה- FDA החליט לכנס פגישה משותפת של הוועדה המיעצת בנושא תרופות של מערכת הרביה והוועדה המיעצת בנושא בטיחות תרופות וניהול סיכונים. מטרת הפגישה הייתה לפסוק האם הסיכון שבנטילת גלולות המכילות דרוספירנון עולה על התועלת שבשימוש בסוג זה של גלולות.

 מה הייתה המסקנה של הוועדה מטעם ה- FDA ?

שתי הוועדות המייעצות של ה- FDA התכנסו ב- 8.12.11 במטרה לסקור ולדון במחקרים הסותרים, ולהמליץ בפני ה- FDA כיצד עליו לפרש את ממצאי המחקרים.

הוועדות נשאלו שתי שאלות. ביחס לראשונה, הכריעו הוועדות המייעצות ברוב של 15 מול 11 כי היתרונות של גלולות שמכילות דרוספירנון למניעת היריון עולים על הסיכונים עבור נשים באוכלוסיה הכללית.  ביחס לשאלה השנייה, מרבית חברי הוועדות, 21 מול 5, סברו שהמידע שמצוי כיום בעלון לרופא בארה”ב לא משקף באופן מספק את הידוע על יחס הסיכון תועלת של הגלולות.

אז מה נגיד למטופלות שלנו?

• הקשר בין כל סוגי הגלולות לסיכון מוגבר לטרומבואמבוליזם מוכר הרבה שנים, אך נמוך במידה ניכרת מהסיכון במהלך ההיריון או במשכב הלידה.


• הסיכון לטרומבואמבוליזם נדיר:


• 3 לכל 10,000 שנות אישה, שלא נוטלת גלולות


• 6-9 ל- 10,000 שנות אישה, לנשים שנוטלות גלולות


• 20-30 ל- 10,000 שנות אישה, בהיריון ובמשכב הלידה


• ישנם מחקרים שמורים כי יתכן וגלולות המכילות דרוספירנון קשורות בסיכון יחסי גבוה יותר לטרומבואמבוליזם. למחקרים אלו בעיות מתודולוגיות משמעותיות וקיימים גם מחקרי מעקב גדולים ששוללים קשר כזה.


• ההבדל האבסולוטי בהיארעות טרומבואמבוליזם ורידי בין הגלולות השונות קטן.


• הסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בקשר לנטילת גלולות עולה עם גיל האישה, וגבוה יותר גם בנשים מעשנות, נשים עם עודף משקל, יתר לחץ דם לא מאוזן, מיגרנות תכופות, סיפור משפחתי, טרומבופיליה וסוכרת עם מחלה וסקולארית.


• הסיכון הגבוה ביותר לטרומבואמבוליזם קיים בשנה הראשונה לנטילת גלולות וכאשר אישה מחדשת את נטילת הגלולות לאחר הפסקה של 4 שבועות או יותר.


• נשים צריכות להכיר את התסמינים של טרומבואמבוליזם ורידי ויש להורות להן להתקשר לגורם רפואי במידה והן חוות כאבים עקשניים ברגליים, כאבים עזים בחזה או קוצר נשימה פתאומי.

האם נשים  יכולות להמשיך להשתמש בגלולות מהדור הרביעי?

• ה- FDA ממליץ לנשים שכבר נוטלות גלולות המכילות דרוספירנון להמשיך ליטול אותן, אלא אם הרופא הורה אחרת.


• אין המלצה רשמית של אף גוף רגולאטורי או איגוד מקצועי כנגד השימוש בדרוספירנון. אי לכך אין מניעה להמשיך להמליץ עליהן למטופלות חדשות.


• במתן של כל גלולה מומלץ לשקול, ולהציג בפני המטופלת, את היתרונות והחסרונות של אמצעי מניעה יעיל זה, זאת בהתאם לגורמי הסיכון של האישה להיווצרות קרישי דם.


• המחקרים שמורים על סיכון מוגבר לטרומבואמבוליזם בנטילת גלולות דור רביעי משווים את ההיארעות מול גלולות דור שני!   אין ככל הידוע כיום יתרון של ממש במעבר מגלולות דור רביעי לגלולות דור שלישי, גלולות מהנפוצות בישראל, ביחס להפחתת הסיכון לטרומבואמבוליזם.


• כל המחקרים ביחס לגלולות דור רביעי מתייחסים ליסמין בלבד. היארעות טרומבואמבוליזם בנשים שנוטלות יאז לא נבדקה במחקרים שפורסמו עד כה.


• עבור אישה שנוטלת יסמין ארבעה חודשים ויותר ללא בעיה, הסיכון בהפסקת אמצעי המניעה או החלפתו גדול יותר מהמשך נטילת הגלולה.


• נתונים נוספים נדרשים ונאספים כיום על מנת לבצע הערכה מאוזנת של הסיכון בעתיד.